המטולוגיה

Ruxolitinib נמצא יעיל קלינית לטיפול במילופיברוזיס

ה-Ruxolitinib גרם להקטנת הטחול ולשיפור בסימפטומים, ומנגד גרם לעלייה בשכיחותן של אנמיה וטרומבוציטופניה

22.03.2012, 16:36

מילופיברוזיס (Myelofibrosis) היא מחלה מיילופרוליפרטיבית ניאופלסטית, הגורמת להפרעות בספירת הדם (אנמיה, טרומבוציטוזיס או טרומבוציטופניה, ולויקוציטוזיס או לויקופניה), וכן להגדלת הטחול ולסימפטומים כלליים (כגון עייפות, חולשה, כאב בטן, קכקסיה, ירידה במשקל, גרד, הזעות לילה וכאב בעצמות), הגורמים לפגיעה תפקודית.

הסימפטומים נובעים ככל הנראה מהגדלת הטחול המשמעותית ומעלייה ברמות הציטוקינים הפרו-אינפלמטוריים. תוחלת החיים נעה בין שנתיים ל-11 שנים. הטיפול המקובל, הכולל כריתת הטחול, הוא בעל יעילות מוגבלת. השתלת מח עצם אלוגנאית עשויה להביא לריפוי, אולם מיעוט מהחולים מתאים לטיפול זה.

מוטציית gain-of-function בגן JAK2 V617F) JAK 2) נמצאת בכ-50% מהחולים, אולם משוער כי הפרעה במערכת זו היא מרכיב מרכזי בהתפתחות המחלה בכלל החולים. Ruxolitinib משמש כמעכב של האנזימים JAK1 ו-JAK2, ובמחקרי phase 1 ו-phase 2 נמצא יעיל בהשגת ירידה בגודל הטחול ובשיפור סימפטומטי בחולים, ללא קשר לקיום המוטציה.

COMFORT-1י(Controlled Myelofibrosis Study with Oral JAK Inhibitor Treatment 1) הוא מחקר phase 3, שבחן את יעילות הטיפול בחולים במילופיברוזיס בדרגת חומרה קלה עד בינונית. המחקר התנהל ב-89 מרכזים בארה"ב, אוסטרליה וקנדה.

במחקר נכללו מטופלים מבוגרים שסבלו ממילופיברוזיס (ראשונית, משנית ל-Polycythemia Vera או משנית ל-Essential Thrombocytopenia), בדרגת חומרה בינונית עד חמורה (intermediate-2 risk, או high risk על-פי דירוג IPSS), בעלי תוחלת חיים של 6 חודשים או יותר, עם הגדלת טחול על-פי מישוש, ספירת טסיות של 100*⁹10 לליטר לפחות וספירת תאי CD34+ נמוכה מ-20*⁶10 לליטר, וכן עם פחות מ-10% בלסטים בדם הפריפרי. החולים היו עמידים לטיפול המקובל או לא יכלו לקבלו.

המשתתפים חולקו אקראית לשתי קבוצות, כאשר קבוצת המחקר טופלה ב-Ruxolitinib (המינון ההתחלתי נקבע בהתאם לספירת הטסיות והותאם על-פי התגובה ותופעות הלוואי) וקבוצת הביקורת טופלה בפלסבו.

ירידה בגודל הטחול ושיפור סימפטומטי
במחקר נכללו 309 משתתפים – 155 בקבוצת המחקר ו-154 בקבוצת הביקורת. חציון נפח הטחול היה 2,500 סמ"ק. לאחר חציון משך מעקב של 32 שבועות 86.5% ממשתתפי קבוצת המחקר ו-50.6% ממשתתפי קבוצת הפלסבו התמידו בטיפול שקיבלו.

שיפור נראה במרבית המשתתפים בקבוצת הטיפול, ולעומת זאת ברוב המשתתפים בקבוצת הביקורת נראתה החמרה

ה-primary endpoint - ירידה של 35% או יותר בגודל הטחול עד לשבוע 24, על-פי מדידה בבדיקת MRI או CT - הושגה ב-41.9% ממשתתפי קבוצת המחקר לעומת 0.7% ממשתתפי קבוצת הביקורת (סיכון יחסי 134.4, 95%CI 18.0-1004.9 ,P<0.001). הירידה הממוצעת בנפח הטחול הייתה 31.6 בקבוצת המחקר, לעומת עלייה ממוצעת של 8.1% בקבוצת הביקורת. הירידה בנפח הטחול התמידה עד שבוע 48 או יותר ב-67.0% מהמטופלים בהם הושגה. השינוי בנפח הטחול היה גדול יותר באופן בלתי מובהק במטופלים בעלי המוטציה JAK2 V617F.

שיעור המטופלים בעלי ירידה של 50% או יותר בדירוג הסימפטומים הכללי היה 45.9% בקבוצת המחקר לעומת 5.3% בקבוצת הביקורת (סיכון יחסי 15.3, 95%CI 6.9-33.7 ,P<0.001). השיפור היה מהיר והתמיד במשך תקופת איסוף הנתונים (24 שבועות). שיפור נראה במרבית המשתתפים בקבוצת הטיפול, ולעומת זאת ברוב המשתתפים בקבוצת הביקורת נראתה החמרה. השיפור כלל עלייה במשקל, שיפור בסימפטומים הקשורים בהגדלת הטחול (אי נוחות בטנית, כאב בצד שמאל ותחושת שובע מוקדמת), וכן שיפור בסימפטומים נוספים כגון הזעות לילה, כאבים בשרירים ובעצמות וגרד.

בנוסף, בקבוצת הטיפול אירעו 13 מקרי מוות לעומת 24 מקרי מוות בקבוצת הפלסבו (סיכון יחסי 0.50, 95%CI 0.25-0.98 ,P=0.04).

11.0% מהמשתתפים בקבוצת הטיפול ו-10.6% מהמשתתפים בקבוצת הביקורת הפסיקו את הטיפול בשל תופעות לוואי, שהשכיחות ביותר ביניהן היו אנמיה וטרומבוציטופניה. עם זאת תופעות הלוואי גרמו להפסקת הטיפול רק במקרים נדירים. בשני משתתפים, שניהם בקבוצת הטיפול, נראתה טרנספורמציה ל-AML.

החוקרים מסכמים כי Ruxolitinib נמצא קשור בירידה בגודל הטחול ובשיפור סימפטומטי בחולים במילופיברוזיס, וככל הנראה קשור גם בעלייה בשרידות. ההשפעה הטוקסית הייתה ניתנת לטיפול באמצעות שינוי המינון. על-פי ממצאים אלו Ruxolitinib מהווה טיפול יעיל במילופיברוזיס.

ערכה: ד"ר ורד פרכטר
מקור:

Verstovsek et al.; A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ruxolitinib for Myelofibrosis, N Engl J Med. 2012 Mar 1;366(9):799-807.

נושאים קשורים:  המטולוגיה,  myelofibrosis,  ruxolitinib,  טחול,  מחקרים,  מיאלופיברוזיס
תגובות
ישראל
10.05.2012, 20:08

אני רוצה לדעת מה % מאנשים שקיבלו את התרופא אצליחו, ביקר בקבוצה שכל הקובצה קיבלו RUXOLTINUB.? התרופא מטפלת גם במחלה או רק בסימטומים. ?

תודה