בלוג: עדכונים מכנס ה-ADA

טיפול בתזונה ופעילות גופנית והשפעתו על כבד שומני

מחקר בן 12 שבועות בדק השפעה על כבד שומני באמצעות התערבות באורח חיים.
קבוצה 1 – תזונה – צום לסירוגין (יום כן יום לא)
קבוצה 2 – פעילות גופנית – 60 דקות אירובי, 5 פעמים בשבוע
קבוצה 3 – שילוב של השניים
קבוצה 4 – ללא התערבות

לאחר 12 שבועות, נמצא כי השומן הכבדי (נמדד כintra-hepatic TG) ירדה ב5.48% בקבוצת השילוב, 2.25% בקבוצת התזונה, 1.3% בקבוצת הפעילות הגופנית ו0.17% בקבוצת הביקורת.
קבוצת השילוב השיגה ירידה משמעותית יותר במשקל ובמסת השומן בהשוואה לקבוצת הפעילות הגופנית והביקורת, אך לא בהשוואה לקבוצת התזונה. שומן ויצרלי ומסת הגוף הרזה – ללא הבדל בין הקבוצות.
קבוצת השילוב הראתה שיפור משמעותי באינסולין בצום, רגישות לאינסולין ועמידות לאינסולין בהשוואה לקבוצת הביקורת. גלוקוז בצום, HbA1c , ל"ד, HR, LDL, HDL וTG – ללא הבדל.
כמו כן – ללא הבדל בהפטוקינים כדוגמת פטואין A, 21FGF וסלנופרוטאין P.

לסיכום – צום יומי לסירוגין בשילוב עם פעילות גופנית אירובית – היא התערבות יעילה להפחתת השומן הכבדי, ירידה במשקל ושיפור מטבוליזם של גלוקוז באנשים עם NAFLD והשמנת יתר. יש צורך במחקר נוסף כדי לדייק את היתרון של השילוב לעומת צום לסירוגין כמודאליטי יחיד.

מהי הכמות הנורמלית של שומן בכבד?

כמות תקינה של שומן כבדי – עד 5% מההפטוציטים מכילים שומן.
סטאטוזיס דרגה 1 – 5-33%
סטאטוזיס דרגה 2 – 34-66%
סטאטוזיס דרגה 3 – מעל 66%

במחקר זה כללו אנשים שנחשבים בסיכון נמוך ממחקר הDallas heart study (צריכת אלכוהול נמוכה, BMI נמוך מ25, גלוקוז תקין בצום, ALT תקין, ללא היסטוריה של סכרת או של מחלת כבד), ובדקו את תכולת השומן הכבדי שלהם באמצעות MRS.

במחקר היו מעל 2000 איש עם נתונים מתאימים – והם חולקו לחמישונים, על פי כמות השומן הכבדי. נמצא כי ככל שהחמישון גבוה יותר, יש שכיחות גבוהה יותר של הפרעות מטבוליות נוספות כמו סכרת סוג 2, יתר ל"ד, כולסטרול וטריגליצרידים, ובנוסף – BMI גבוה יותר, היקף מותן מוגבר ושטח שומן ויצרלי גבוה יותר.
כשנתחו את אותם נתונים עבור מטופלים עם BMI נמוך מ30, מצאו את אותן תוצאות.

לסיכום – הפרעות מטבוליות שהן רלוונטיות מבחינה קלינית מוגברות בכל החמישונים של הכבד השומני, גם במה שעד היום נחשב "תקין". ולכן – כנראה – שכל מידה של שומן כבדי היא למעשה – אבנורמלית (!)

סכרת סוג 2 קשורה הדוקות בשקיעת שומן אקטופית:
שומן ויצרלי
שומן כבדי – מגביר ייצור גלוקוז
שומן תוך-שרירי – מפחית uptake של גלוקוז
שומן תוך-לבלבי – מפחית ייצור אינסולין, אבל רק בתנאים מסויימים.

מחקר מיפן וגרמניה בדק את תפוצת השומן הלבלבי, כבדי ושרירי – והשפעתה על התפתחות סכרת סוג 2. כמו כן בדקו את השפעת תפוצת השומן על רגישות לאינסולין ועל הפרשת אינסולין. המטופלים עברו MRI (בגרמניה)/CT (ביפן) כלל גופי, וכן OGTT מורחב, וחולקו לקלאסטרים על פי מיקום השומן הבולט:
קלאסר 1 – שומן כבדי בולט – גלוקוז – הגבוה ביותר; רגישות לאינסולין – הנמוכה ביותר. הפרשת אינסולין – טובה.
קלאסטר 2 – שומן לבלבי בולט – גלוקוז – גבוה; רגישות לאינסולין – לא רעה. הפרשת אינסולין – הנמוכה ביותר.
קלאסטר 3 – שומן תוך שרירי בולט. גלוקוז – גבוה; רגישות לאינסולין – נמוכה. הפרשת אינסולין – בינונית.
קלאסטר 4 – סטאטופניה – שימש כרפרנס. גלוקוז – תקין; רגישות לאינסולין – גבוהה. הפרשת אינסולין – טובה.

כל הקלאסטרים היו קשורים בסיכון מוגבר לסכרת סוג 2 בהשוואה לרפרנס. כאשר הסיכון הגבוה ביותר נמצא בקבוצת הכבד השומני, במקום השני (טיפה פחות) – לבלב שומני, ובמקום השלישי – שריר שומני.

לסיכום – ישנם דפוסים של תפוצת שומן לא בריאה מבחינה מטבולית. כאשר מחלקים את האוכלוסיה לקלאסטרים על פי המיקום הבולט של השומן האקטופי, רואים שהסיכון הגבוה ביותר לפתח סכרת סוג 2 קיים במטופלים עם כבד שומני, טיפה פחות (אבל גם סיכון גבוה) לבלב שומני ולבסוף שריר שומני.

דואל-אגוניזם וההשפעה על הכליות

מחלת כליה סכרתית – בסכרת סוג 1 – כ30%, בסכרת סוג 2 – כ40%. המטופלים עם CKD הם גם בסיכון גבוה לCVD, למעשה זהו גורם התמותה העיקרי (50%) ואחריו זיהומים (בערך 30%).

אגוניסטים ל1GLP כקבוצה הפחיתו מאקרואלבומינוריה וגם ירידה בGFR. יותר מכך – יש הפחתה בMACE ובתמותה קרדיו-ווסקולרית – ללא קשר לGFR.
במחקרי הCVOT – התוצא הכלייתי שמושך את היתר הוא הפחתת אלבומינוריה – אולם צריך לזכור שמדובר באוכלוסיה בסיכון כליתי נמוך. מצד שני – במחקר ה7AWARD רואים שיפור בGFR – צריך לזכור שבמחקר זה האוכלוסיה עם GFR נמוך מלכתחילה.

מנגנון: גם בכליות יש רצפטורים ל1GLP – בסכרת, הטובולואינטרסטיציום דלקתי. החיבור של 1GLP מפחית את המצב הדלקתי ומתקן את הפגם המבני שנוצר.
מחקר הFLOW – סמגלוטייד במטופלים עם מחלת כליה סכרתית – מחקר כלייתי – stay tuned.

במחקר SURPASS4 – הפחתה באלבומינוריה בהשוואה לאינסולין גלרג'ין. לגבי הGFR – דיפ קטן בהתחלה – ואח"כ התייצבות ושיפור לאורך זמן בהשוואה לפלאסבו. כשמסתכלים על תוצא כלייתי משולב – גם כאן יש יתרון. כל אלה – ללא קשר לשימוש או אי-שימוש במעכבי SGLT2.

לסיכום – לטיפול בדואל-אינקרטין יש יתרונות מבחינת אלבומינוריה וGFR – דבר המרמז לכך שיתרמו להגנה על מעגל הלב-כליה, בדומה לאגוניסטים ל1GLP ולמעכבי 2SGLT.

מה הקשר בין כבד שומני לנוירופטיה סכרתית?

NAFLD או בשמו המתחדש MAFLD (Metabolic associated fatty liver disease) היא המניפסטציה הכבדית של התסמונת המטבולית. שכיחות באוכלוסיה הכללית 30%, בסכרת סוג 2 – 70% ובהשמנה – 100% (לטענת הדובר לפחות, לדעתי קצת מוגזם).

יש גורמים מקבילים בפתופיזיולוגיה של נוירופטיה סכרתית וNASH –
1. דלקת כרונית low grade – גורמת למטבוליק דיספנקשן, יצירת AGE – ואלה משחקים תפקיד חשוב בNASH ועומדים גם בבסיס הפתוגנזה של נוירופטיה סכרתית.
2. FFA גבוהות עם שינוי במטבולזים של ליפידים – משחקים תפקיד חשוב בNASH. הן חשובות גם בהתפתחות נוירופטיה סכרתית. למעשה, היום יודעים שלמרות שהיפרגליקמיה היא גורם מרכזי בהתפתחות של נוירופטיה סכרתית, אולם דיסליפידמיה – בדגש על היפרטריגליצרידמיה, LDL מוגבר וHDL נמוך – עוברים אוקסידציה, יוצרים סיגנלים דלקתיים אשר גורמים למיטוכונדיאל דיספנקשן.

בNAFLD יש עמידות לאינסולין, היפרגליקמיה ודלקת – הדלקת משפיעה על הכבד, הלב, הכליה והעיניים. כלומר העמידות הכבדית והסיסטמית לאינסולין יוצרת דיסגליקמיה, משפעלת ליפופרוטאינים אטרוגנים, גורמת לשחרור מדיאטורים פרו-אינפלמטורים, פרו-אטרוגנים ופרו-פיברוטים – אשר לבסוף גורמים למחלה קרדיו-ווסקולרית, מחלת כליה כרונית וגם נוירופטיה (!!!).

מחקרים שונים באנשים הוכיחו שיש קשר בין נוירופטיה סכרתית לכבד שומני, אולם אחרים לא מצאו קשר בין שני המצבים. למה בעצם? אולי בגלל הגדרות שונות של כבד שומני, ובדיקות שונות לנוירופטיה.
מצד שני – נמצא כי פיברוזיס כבדי קשור באופן בלתי תלוי לנוירופטיה בפריפרית במבוגרים עם סכרת סוג 2. כמו כן – במחקר עדכני שבדק שומן כבדי במספר דרכים מדוייקות – נמצא כי קיים קשר ברור בין כבד שומני לנוירופטיה אוטונומית בסכרת סוג 2 (אך לא בסכרת סוג 1).

בחולים עם היפרטריגליצרידמיה, בהם נבדקה נוירופטיה ברשתית באמצעות confocal microscopy – נמצא כי במטופלים עם HbA1c תקין והיפרטריגליצרידמיה – יש ירידה בצפיפות סיבי העצב ובמדדים נוספים המעידים על בריאות העצב. בחולים עם תסמונת מטבולית – התוצאות היו דומות.

מבחינה טיפולית –
פיוגליטזון וגם אגוניסטים ל1GLP הוכחו כמשפרים את מצב הכבד השומני (משפרים סטאטוזיס וגם פיברוזיס) בהשוואה לאינסולין או SU. בדומה – מחקר שבדק טיפול באקסנטיד+פיוגליטזון לעומת בזל-בולוס – הראה כי מצב הנוירופטיה טוב יותר עם הטיפול הראשון.
מה לגבי ניתוחים בריאטרים? שיפור בכבד שומני, HbA1c ובטריגליצרידים. כמו כן, שיפור בסימפטומי נוירופטיה עם שיפור ספציפי בסיבים הקטנים. הפרדיקטור הבלתי תלוי היה – טריגליצרידים.

לסיכום – יש גורמי סיכון דומים לנוירופטיה פריפרית וכבד שומני. יש עדויות גם מחיות מעבדה וגם מאנשים שיש קשר בין שני הדברים. שימוש בתרופות שמגבירות רגישות לאינסולין או באגוניסטים ל1GLP משפר את מצב הכבד השומני ועשוי לשפר גם נוירופטיה סכרתית

התייחסות לחשיבות של הערכת איכות השינה. הקשר בין OSA אינומניה לחוסר איזון. חשיבות של הערכת סארקופניה וFrailty גם באנשים לא מבוגרים לאור "הזדקנות" של כ-10 שנים

חידוש צפוי בקווים המנחים של הADA/EASD – המלצות על תזמון פעילות גופנית ושינויי אורחות חיים במהלך היממה.

הזכירו גם את הצורך בהתייחסות לסרקופניה ובפרט באנשים שהם frail.

כמובן שתכנס לגיידליינס גם הקבוצה של הdual agonists.
שמח לראות שבתרשים הזרימה לצד האיזון הגליקמי מופיעה באותו הlevel ההתייחסות להשמנה.

הבעיה היחידה בכך היא שלילי לא הוכיחו עד הסוף האם באמת מדובר באפקט נפרד ומה חלקו של האפקט של gip ושזה לא רק glp1 ra יותר חזק…

לצערי עדיין לא שינו את הדרישה ל uacr מעל 200 כדי להמליץ על sglt2i על פני glp1 ra!

קו-אגוניזם ל1GLP וGIP
————————–

היסטורית – הטיפול בסכרת הוא גלוקוצנטרי – ירידה בHbA1c (לפחות מ7), ולאחרונה מדברים גם על מניעת היפוגליקמיה. אבל היום – יש רובד שני – קרדיו-צנטרי – מניעת אירועים קרדיו-ווסקולרים – MI או HF, וגם רובד שלישי – אדיפו-צנטרי – ירידה במשקל – שכן השמנה היא אחד מהגורמים העיקריים לסכרת סוג 2.

במחקרים מהעבר הלא רחוק – בהם היתה מטרה לשלוט בכל גורמי הסיכון – ניתן לראות שפחות מ20% מהמטופלים מגיעים ליעד גם בסוכר, גם בליפידים, גם בל"ד וגם הפסקת עישון.
במחקר מאלברטה שבדק כמה מבין המטופלים שיש להם אינדיקציה לאגוניסטים ל1GLP או למעכבי 2SGLT – פחות מ20% מהמטופלים מקביל את הטיפול. בעייתי.

טירזפטייד – שילוב של אגוניסטים לGIP ול1GLP –
במחקר 1SURPASS – כמעט כל המטופלים הגיע ליעד המוגלובין מסוכרר של 7, ומעל 80% להמוגלובין מסוכרר פחות מ6.5.
במחקר 3SURPASS – כאשר חברו CGM לתת אוכלוסיה – יש פחות זמן בהיפוגליקמיה, פחות וריאביליות ויותר זמן ביעד בקבוצת טירזפטייד בהשוואה לטרגלודק.
במחקר 2SURPASS – טרזפטייד הושווה לסמגלוטייד. אחוזים גבוהים בהרבה לירידה בהמוגלובין מסוכרר לפחות מ6.5 בקבוצת טירזפטייד לעומת סמגלוטייד. מבחינת ירידה קטגוריאלית במשקל – מעל 15% ירידה במשקל התרחשה ב9% מהמטופלים תחת טיפול בסמגלוטייד, ובסביב 40% מהמטופלים על טרזפטיד במינון הגבוה.
טירזפטייד מפחית שומן כבדי ושומן בטני ויצרלי בהשוואה לטרגלודק. מpooled analysis ניתן לראות שאין סיכון קרדיו-ווסקולרי. מחכים לתוצאות SURPASS-CVOT.

לסיכום – קו-אגוניזם ל1GLP ולGIP עונה על הצורך הגלוקוצנטרי והאדיפוצנטרי, ובתקווה יענה גם על הצורך הקרדיו-צנטרי בטיפול בסכרת.

מינונים גבוהים של 1GLP כמונעים אינרציה טיפולית
אינרציה טיפולית – משך הזמן שלוקח עד לאינטנסיפיקציה טיפולית במטופל שאינו ביעד הטיפולי הטיפול הנוכחי. במחקר מבריטניה, אחד הנתונים שהוצג היה משך הזמן הוספה של תרופה שלישית למטופל עם המוגלובין מסוכרר מעל 8 – 7 שנים!!! מאוד מאוד בעייתי!

אגוניסטים ל1GLP נמצאים גבוה בפרדיגמה הטיפולית – בחולים עם ASCVD, מחלת כליה סכרתית, השמנה ועוד. ובכל זאת, במחקר הNHANES ניתן לראות שאחוזים נמוכים מאוד מהמטופלים עם ASCVD או CKD מטופלים באגוניסטים ל1GLP. למה רופאים לא רושמים? לא יודעים איך, מפחדים מתופעות לוואי GI, חושבים שהמטופל לא יסכים להזריק וחוששים מהעלות.

מחקר ה11AWARD עם דולגלוטייד במינון של עד 4.5 מ"ג ומחקר הSUSTAIN-FORTE עם סמגלוטייד במינון 2 מ"ג מראים שיש ירידה משמעותית יותר במשקל (4.6 לעומת 3 ק"ג בדולגלוטייד, 6.9 לעומת 6 ק"ג במשקל עם סמגלוטייד במינונים הגבוהים יותר) וירידה משמעותית יותר בHbA1c עם המינונים הגבוהים יותר. מבחינת תופעות הלוואי – מעט יותר בחילות עם המינון הגבוה של דולגלוטייד, ללא הבדל אמיתי עם המינון הגבוה של סמגלוטיד.

לירידה במשקל יש משמעות עליונה במטופלים עם הסכרת – מפחיתה כבד שומני, מסייעת במצב הכליה, מפחיתה ל"ד, משפרת פרופיל ליפידים, מפחיתה סיכון לסרטן וכמובן מפחיתה תמותה. חשוב מאוד שנסביר למטופלים את היתרונות – כדי שיבינו את בחירת הטיפול וחשיבותו.

למה צריך טיפול משולב בהשמנה?

גם כשיורדים במשקל – הפיזיולוגיה דוחפת חזרה לעליה במשקל. אחרי ירידה במשקל – אנשים מרגישים יותר רעבים (בשעות הצום) ופחות מלאים (אחרי ארוחה). בנוסף, הRMR יורד ושורפים פחות קלוריות. יותר מכך – גם אם עולים חלק מהמשקל חזרה – עדין הרעב גדול יותר. הגוף למעשה נלחם בירידה במשקל. כלומר – גם אם הצלחנו לרדת במשקל, נצטרך להאבק בכמות האכילה לתמיד.
וכאן נכנס רעיון השילובים – פנטרמין גורם לירידה במשקל. טופירמאט גורם לירידה במשקל. ביחד – הם גורמים לירידה משמעותית יותר במשקל – במינונים נמוכים יותר. אותו דבר לגבי נלטרקסון ובופרופריון.
בנוסף – אפשר לשלב תרופה עם IBT. במחקר בקסנדוס – IBT גרם לירידה במשקל ולשימור חלק ממנה לאורך 4 שנים. השילוב של אורליסטאט עם IBT העצים את הירידה במשקל ואת השימור, כמו גם מנע התקדמות טרום-סכרת לסכרת.

במחקר שבדק טיפול בנלטרקסון בופרופריון –
– מעקב שגרתי – ירידה במשקל של 1.8% בשנה
– מעקב שגרתי+נלטרקסון-בופריופריון – ירידה במשקל של 8.1% בשנה
– טיפול התנהגותי אינטנסיבי – ירידה במשקל של 7.3% בשנה
– טיפול התנהגותי אינטנסיבי+נלטרקסון-בופריופריון – ירידה במשקל של 11.5% בשנה

במחקר על סקסנדה, בו המשתתפים ירדו כ13 ק"ג במשקל באמצעות דיאטה דלת קלוריות, ולאחריה הוגרלו לאחת מ4 זרועות: יעוץ תזונתי / ייעוץ תזונתי + פעילות גופנית / ייעוץ תזונתי + סקסנדה / ייעוץ תזונתי + פעילות גופנית + סקסנדה – ניתן לראות שככל שמוסיפים פן אחר של הטיפול יש הצלחה גדולה יותר – כאשר הירידה המשמעותית ביותר במשקל התקבלה בשילוב לירגלוטייד+תזונה+פעילות גופנית. שליש מהמטופלים בקבוצה זו השיגו מעל 20% ירידה במשקל גופם אחרי שנה – תוצאות דומות לניתוחים בריאטרים!

לסיכום – שוב חוזרים לנושא הצוות הרב-מקצועי לטיפול בהשמנה – טיפות תזונתי, טיפול התנהגותי, פעילות גופנית וטיפול תרופתי (יכול להיות גם בשילובים). ככל שיש יותר שותפים לדרך, ככל שהטיפול יותר אינטנסיבי – כך סיכויי ההצלחה גדולים יותר.

סשן תזונה צמחונית בסוכרת (הועבר אתמול)-
1. מחקרים מראים שתזונה צמחונית מפחיתה היארעות סוכרת ומשפרת a1c בסוכרתיים
2. הקשר הוא ככל הנראה דרך המיקרוביום, נמצא שיש סוגים שונים בחולים לעומת בריאים אך טרם נעשו מחקרים על השתלת צואה כמו בהשמנה (שם ראו בבירור שהשתלת צואה של שמן תגרום לרזה להשמין ולהיפך)
3. הדבר החשוב בדיאטה צמחונית הוא איכות המזון-טבעי, טרי ולא מעובד
4. יש מחקרים על מזונות ספציפים כמו אורז מלא לעומת אורז לבן עם יתרון למלא כולל תמותה מכל סוג, יש גם מחקרים על דפוסי אכילה עם יתרון לתזונה צמחונית לא מעובדת על פני מעובדת או לא צמחונית
5. צריכת חלבון מומלצת לפי rda היא 0.8 גרם לקג, בסקר אמריקאי נמצאה צריכה ממוצעת באוכ של 1.2-1.5 גרם, כאשר עודפי חלבון נאגרים כפחמימות ולא שומנים ולכן אין צורך בכמות עודפת
6. מזון צמחוני מכיל את כל החומצות האמינו החיוניות ובצריכה של מספיק חלבון לא יהיה חסר באף חומצה חיונית!!!
7. בדיון של קטוגנית לעומת ים תיכונית (הערה שלי-תזונה ים תיכונית היא לא צמחונית בהגדרה, יש בה דגים ובשר רזה) נמצא שעיקר הוויכוח הוא על פירות, קטניות ודגנים מלאים שקיימים בים תיכונית ולא בקטוגנית, במחקר יפה שטרם פורסם חילקו משתתפים לשתי קבוצות כל קבוצה קיבלה 4 שבועות מזון מדיאטה אחת ואחכ המשיכו באותה דיאטה לבד ואחכ עשו קרוס בין הקבוצות ובסוף תקופה שכל משתתף החליט לבד מה לאכול – נמצא יתרון לים תיכונית מבחינת פחות עליה בldl tg
8. המרצה האחרונה היתה דיאטנית עם סוכרת שדיברה על חשיבות התאמה אישית, מכבדת והזכירה שתזונה צמחונית היא זולה, זמינה, מגוונת וסביבתית

הרעיון הוא עלות נמוכה יותר – עם אותה השפעה ביולוגית. עלות אינסולין בארה"ב גבוהה מאוד.
הפטנט של אינסולין גלרג'ין (טוב ל12 שנים) – פג ב2015, ומאז צצו אינסולינים ביו-סימילרים. לאינסולין גלרג'ין – לנטוס – יש למעשה 3 ביו-סימילארים: בזגלאר, סמגלי ורזבוגלאר.

אינסולין ביוסימילרי – הוא לא גנריקה של המולקולה (גנריקה – המרכיב האקטיבי זהה מבחינה כימית, הרכיב האינאקטיבי יכול להיות שונה). אינסולין כזה מיוצר בתוך חיידק או שמר, על מנת לייצר כמויות גדולות של החומר, דבר שמפחית את יכולת היצרן לייצר רפליקאטים זהים לתרופה המקורית. מה שדומה מאוד הוא ההשפעה הביולוגית של התרופה – לתרופת המקור. במקרה של בזגלאר – יש אותו רצף חומצות אמינו כמו של לנטוס. דרך הייצור שונה – בזגלאר מיוצר בתוך חיידק E. coli בטכנולוגיה של DNA רקומביננטי.

לסיכום – לאינסולין ביוסימילרי השפעה דומה מאוד לאינסולין המקורי, הוא מיוצר בדרך שונה ואמור להיות זול יותר. ככל שיהיו יותר אינסולינים ביוסימילארים להחליף את אותו אנלוג – כך המחיר למעשה יהיה זול יותר.

אינסולין פומי – מציאות או חלום?

למה עד היום לא קיים טיפול באינסולין פומי? בגלל בעיה בספיגה דרך המעי (מולקולה גדולה).

יש היום כל מיני טריקים שמנסים לאפשר ספיגת אינסולין – ננוטיובס, חיבור אינסולין להקסאמרים ע"י אבץ, פולימר חומצות מרה בצורה של ננו-חלקיקים, קפסולה שבתוכה אינסולין (הקפסולה עצמה יוצאת לאחר מכן בצואה) ועוד.

בנוסף, ישנו גם הקונספט של אינסולין חכם – אינסולין שיפעל כאשר ישנה היפרגליקמיה, ויפסיק לפעול כשהגלוקוז תקין. יעבור אנדוציטוזה על פי סימן מתאים. אחרית הימים.

נסיונות פארמה מהשנים האחרונות – 388I – אינסולין בזלי פומי – פאזה שניה נראתה מבטיחה – אבל הפיתוח הופסק כיוון שהיה יקר מאוד; אינסולין טרגופיל – אינסולין קצר – הושווה לאספרט – התוצאה נראתה דומה. היה עוד מחקר – הסתיים לפני שנה… אבל עוד אין תוצאות.

טכנווגית ORAMED – פיתוח ישראלי – אינסולין המוגן ע"י ציפוי אנטרי, מעכבי פרוטאז ומקדם ספיגה – עבר מחקרי פאזה שניה עם ירידה של המוגלובין מסוכרר ב0.6. כעת במהלך פאזה שלישית – נראה מבטיח, עדין בעבודה.

לסיכום – הרבה קבוצות של אנשים חכמים מנסים לפתח אינסולין פומי, בדרכים שונות ומתוחכמות. ממה שהבנתי – ORAMED הישראלית הכי קרובים להצלחה!

ב t1d היה non inferior, אולם יותר היפו. לציין כי a1c בבסיס היה די הדוק 7.6

מושב על אינסולינים חדשים
אינסולין BIF חד שבועי כעת הסתיימו מחקרי פאזה 2. מחקר SWITCH בטייפ2 בדק החלפה מאינסולין באזאלי אחר. התוצאות היו דומות מבחינת A1C ו-TIR בין BIF וטרגלודק. כעת נכנס למחקרי פאזה 3.

אינסולין שבועי נוסף – Icodec. מחצית חיים של 196 שעות (!)
מחקרי פאזה 2 שכללו כ-600 מטופלים. אלגוריתם הטיטרציה לפי סוכר בצום בבוקר דומה לזה של גלרג׳ין רק מוכפל ב-7.
לא היה הבדל באיזון הA1C אך כן היה צורך בפחות יחידות אינסולין בסה״כ עם הIcodec לעומת גלרג׳ין.
לא היה הבדל בהיפוגליקמיות משמעותיות קלינית אך כן היו קצת יותר מדידות סוכר בטווח של 55-70מג/דל.

מחקר ONWARDS2 הראה יעילות של Icodec אל מול גלרג׳ין.

מחקר Onwards1 במטופלים שלא היו קודם לכן על אינסולין גם הראה יעילות של Icodec לעומת גלרג׳ין ולא היה הבדל בהיפוגליקמיות משמעותיות.

2 אינסולינים שבועיים בקנה: BIF של לילי ו-icodec של נובו

איך למקסם את שימור הירידה במשקל?

מרצה ב – לינדה דלהאנטי

התמקדות בטיפול התנהגותי –
====================
– ניטור עצמי
– הצבת יעדים ברורים
– שליטה בגירוי ובחשק
– דרך מתאימה לפתרון בעיות – אישית (!). האתגר הוא תארו הבעיה, חושבים ביחד על דרכים לפתרון, עושים תוכנית פעולה, צופים מה יהיו הבעיות בדרך ואיך ניתן לפתור אותן, מזהים את הדרכים להכביר סיכויי הצלחה ולבסוף – מנסים את התוכנית ורואים מה עובד.
– ניהול מצבים בסיכון גבוה – אכילה בחוץ, מצבי סטרס, "מעידות" ושיח עצמי שלילי (בה האדם מאשים ומדכא את עצמו).
– מניעת רלפס (עליה חזרה במשקל)
– מציאת דרכים לשימור המוטיבציה הגבוהה – כל הזמן לזכור את ה"למה?" – למה הצטרפתי לתכונית? למה התחלתי בתהליך? מה אני רוצה להשיג?

במחקר הDPP חולקו שאלונים – כדי ללמוד לנבא מה המרכיבים ההתנהגותיים/תזונתיים שיביאו להצלחת הטיפול; נמצא שdiet self efficacy – כלומר יכולת המטופל לדעת מה הוא צריך לאכול, איך להכין זאת, איפה לקנות את המצרכים, הפחתה של מוצרים עתירי סוכר והגברה של סיבים וירקות – משפר את הצלחת הטיפול.
כמו כן, תזונה פחות מגבילה – בתכולת ובשעות האכילה מנבאה הצלחה לאורך זמן (פחות מחשבה על המנעות, לא להעניש את עצמך ביום אחרי שאכלת הרבה, הקפדה לא לאכול בין הארוחות כדי לא להגזים עם האוכל וכו').

לסיכום – כמו כל דבר בחיים – האיזון חשוב – לאכול נכון רוב הזמן (ולא כל הזמן), פחות הלקאה עצמית על טעויות, וגמישות – לכל אחד מתאימה דרך אחרת – המטפל והמטופל צריכים ללמוד יחד מהי.

איך למקסם את שימור הירידה במשקל במטופלים עם סכרת?
———————————————————————

דוברת א – הולי ריינור

הנחיות הADA למניעת/דחית סכרת סוג 2 בחולים עם השמנה – שינוי התנהגותי אינטנסיבי באורח חיים, כדי להשיג ולשמר ירידה של 7% במשקל, הכולל ירידה של 500-750 קלוריות ליום, יחד עם הקפדה על 150 דקות שבועיות של פעילות גופנית בעצימות בינונית.

לנושא המשקל – מי שהשיג ירידה במשקל – זקוק לתוכניות ארוכות טווח לשימור המשקל: תמיכה חודשית לפחות, ניטור משקל הגוף (לפחות שבועי) ופעילות גופנית (של 200-300 דקות לשבוע).

תזונה –
=====
יש כמה אסטרטגיות.
ירידה בצריכה קלורית –
—————————
1. דיאטה גלת קלוריות (LCD) – דיאטה מאוזנת, דלת קלוריות.
2. דיאטה מאוד דלת קלוריות (VLCD) – 800 קלוריות ליום, 70-100 גרם חלבון, שתיית 2 ליטר של נוזל ללא קלוריות, בתוספת מולטיויטמין ו2-3 גרם אשלגן ליום.
מבחינת הענות – יש הרבה אפשרויות בחירה, ניתן לעקוב אחר כמות הקלוריות (תגיות על פני המזון), ניתן להשתמש במנות מוכנות מראש – כל אלה מעלים הענות.
דיאטה מבוססת על מאקרונוטריינטים –
——————————————–
1. דלת שומן.
2. דלת פחמימה – משפיעה מאוד גם על כמות הקלוריות – מותר לאכול 10-25 גרם פחמימה ליום – מגביל את בחירת המזונות.
3. עשירה בחלבון.
מבחינת הענות – אפשר לעקוב אחרי התזונה באפליקציות, יש פחות גמישות בבחירת המזון, אם יש יותר מיעד אחד מבחינת מאקרונוטריינטים – קצת יותר קשה. ישנן ארוחות מוכנות – מסייעות בשינוי תכולת המאקרונוטריינטים ועוזרות לייצר שגרה.

דיאטה מבוססת על דפוסי התזונה –
—————————————–
על פי קבוצות המזון הזונות. מתמקדת באיכות המזון – גם כאן יש הגבלה קלורית.
יש הגבלה של מנות מכל קבוצת מזונות – כך בעצם נוצרת ההגבלה הקלורית.
מבחינת הענות – יש קושי מסויים – קשה לעקוב באפליקציות, יש מזונות מעורבים (שייכים ליותר מקבוצה אחת), ולכן פחות גמישות בסופו של דבר.

פעילות גופנית –
===========
פעילות גופנית חשובה בעיקר בשימור המשקל אחרי הירידה.
ממחקר הDPP ניתן לראות – שקבוצת המשמרים עשתה הרבה יותר פעילות גופנית מקבוצת הלא-משמרים.
בגדול צריך שילוב של פעילות אירובית ואנאירובית, עם המנעות מאורח חיים יושבני – כלומר – לא לשבת רצוף יותר מ30 דקות (מילותיה של המרצה).
בהקשר הפעילות הגופנית – הפעילות צריכה להיות שגרתית, לא קשה מדי. צריך שתהיה חוויה חיובית – נפשית וגופנית – שתבנה תחושת העצמה אצל המטופל.

טיפול התנהגותי –
============
מלמדים את המטופל לבצע ניטור עצמי – שקילה עצמית, רישום אכילה, הגדרת מטרות ומעקב אחריהן. הבעיה – עומס – אף אחד לא אוהב לכתוב יומני אכילה… הפתרון – אפליקציות, מיכשור שיסייע בניטור לעיסה (?!) וכך יזהה אכילה.
מתוך הניטור העצמי – מנסים לזהות טריגרים בעייתיים, גירויים שגורמים לבעיה לצוץ – ומטפלים בהם ישירות.

תוצאות ארוכות טווח –
==============
אפשר לשמר את הירידה במשקל!
מתוך מחקר הDPP – אומנם היתה עליה מסויימת במשקל גם בקבוצת ההתערבות האינטנסיבית – אבל בסוף המחקר עדין פחות מההתחלה ופחות מקבוצת הטיפול הרגיל. גם מבחינת HbA1c נשמר יתרון מסוים.

האם חייבים שההתערבות תהיה פנים מול פנים?
===============================
במחקר שבדק התערבות מרחוק בלבד לעומת פנים מול פנים – מצאו שגם קבוצת הsmart phone היתה יעילות טובה, בדומה לפנים מול פנים!

לסיכום – שילוב של תזונה, פעילות גופנית, טיפול התנהגותי, ומעקב וירטואלי בנוסף למעקב פנים מול פנים.

ושוב בנימה אישית – הטיפול בהשמנה (וגם סכרת למעשה) – הוא טיפול של צוות רב מקצועי – שכולל רופא.ה, טיפול תזונתי, פסיכו-סוציאלי, התנהגותי וכמובן פעילות גופנית משולבת (לא לשכוח את הרכיב האנ-אירובי). כל אחד מחברי הצוות הוא קריטי להצלחת התהליך הלא-פשוט הזה, וגם לשימור ההצלחה.

מחקר האמפרייז הוא RWE , בדקו את ההשפעה תחלואה CV של טיפול באמפגליפלוזין מול תרופות אחרות בין השאר מול כל ה glp1 שהיו אז וספציפית מול לירדלוטייד שכבר היה ידוע על תוצאות מיטביות על CV לפי מחקר הלידר.
מעכבי sglt2 הראו כצפוי ירידה משמעותית באישפוזים מאי ספיקת לב.
כמן כן לא היה הבדל בירידה באוטם שבץ או תמותה כללית בין כל הקבוצות .

מתוך מחקר הEMPRISE השוו בין Empaglflozin ל GLP1RA – מבחינת תוצאים קרדיווסקולרים לא היה הבדל למעט בתוצא של HHF לטובת empa.
בהשוואה ספציפית מול ויקטוזה – התוצאה דומה.

האם מעכבי sglt2 מפחיתים אירועי פירפור פרוזדורים (AF)?
במחקר תצפיתי שבו השתתפו חולי סוכרת מסוג 2 מעל גיל 65 שקיבלו מעכבי sglt2 או תרופות ממשפחת dpp4/ glp1 .
במחקר השתתפו מעל 300000 חולים
ביחס למטופלי dpp4 , למטופלי sglt2 היתה ירידה של 18% באירועי AF
בהשוואה למטופלי glp1 , למטופלי sglt2 היתה ירידה של 10% באירועי AF
שתי התוצאות היו עם משמעות סטטיסטית.

האפקט של מינון נמוך של sglt2 בחולי סכרת דרגה 1 עבודה מגיל חולי סכרת דרגה 1 שלא היו מאוזנים לפי TIR פחות מ70% מינון נמוך של אמפגליפוזין העלה את הTIR לא היה עליה בהיפוגלצמיה , ההאם היתה על השפעת הקטונים? לא היו תופעות לוואי קשות במחקר ולא היה קטואצידוזיס הוריד היפרגליקמיה הוריד את יח' האינסולין שהיו צריכים לתת המגבלות של המחקר שהוא קצר

מתן sglt2 לחולים מבוגרים סכרת 2 עבודה מבוסטון והשפעה על AF במחקר הדקלר דפגליפוזין היה פחות ב19%במטופלים חדשים שקיבלו דפגליפוזין AF בחולי סכרת 2 במחקר זה בדקו התחלות של sglt2 בהשוואה לglp1 dpp4 על התפתחות ארועים של AF וראו פחות אישפוזים טפחות דיאגנוזות חדשות של AF בקבוצה שקבל sglt2 היתה ירידה של 18% בסיכון לאירוע של AF

יש לציין שגם במחקר ה DECLARE-TIMI 58, מחקר קליני רנדומלי הוכחנו שדפגליפלוזין לעומת פלצבו מפחית פרפור…. תוצאה חזקה יותר ממחקרי RWE

ציינתי זאת 19%

זה לא היה חלק מתוצא ראשוני או שניוני , אבל בהחלט הראה מגמה זו

זה בהחלט לא היה תוצא ראשוני ואפילו לא שניוני אבל אכן הראה הפחתה משמעותית סטטיסטית.

לכן העבודה מבוסטון מחזקת זאת

רוב המחקרים שהסתכלו על איס"ק לב עם EF מעל 40%, הראו ירידה בעיקר באשפוזים על רקע איס"ק לב – ולא תמותה. מחקר הEMPEROR PRESERVED – הראה ירידה של 21% בתוצא הראשוני – תמותה CV או אשפוזים על רקע איס"ק לב. ירידה של 27% באשפוזים על רקע איס"ק לב. לציין כי הדיפ הראשוני בGFR – התמתן ולא היה בעל משמעות קלינית לאורך זמן – למעשה – העקומה הפכה פחות תלולה עם הזמן בהשוואה לפלאסבו.
בנוסף – יש פחות היפרקלמיה – ולכן יש פחות צורך לחשוש או להפסיק מעכבי מינרלוקורטיקואידים.

האפקט של מינון נמוך של sglt2בחולי סכרת דרגה 1 עבודה ממגיל חולי סכרת דרגה 1 שלא היו מאוזנים לפי TIR פחות מ70% מינון נמוך של אמפגליפוזין העלה את הTIR לא היה עליה בהיפוגלצמיה , ההאם היתה על השפעת הקטונים? לא היו תופעות לוואי קשות במחקר ולא היה קטואצידוזיס הוריד היפרגליקמיה הוריד את יח' האינסולין שהיו צריכים לתת המגבלות של המחקר שהוא קצר

מוצע טיפול אופטימלי ב hrtef:
שלב 1: bb+sglt2
שלב 2: angiotensin receptor + neprilysin inhibitor
שלב 3 – mineralocorticoid inhibitor

חידושים באיס"ק לב –
דובר א – מילטון פאקר –
איס"ק לב היא הסיבוך המוקדם והשכיח ביותר בסכרת סוג 2, והתגובה לטיפול עם הפחתת הסיכון הקרדיו-ווסקולרי קורית תוך חודשים. יש היום מספר תרופות שהוכחו כמפחיתות תמות באיס"ק לב – ACEi/ARB, חסמי ביתא, חסמי מינרלוקורטיקואידים. ב2014 נוספו לארסנל הטיפולי גם ARNi.

בשנים האחרונות נכנסו בסערה גם מכבי 2SGLT – דאפאגליפלוזין ואמפגליפלוזין – אשר הוכחו כמפחיתים אשפוזים על רקע איס"ק לב ותמותה קרדיו-ווסקולרית מטופלים עם איס"ק לב עם EF ירוד – במטופלים עם או בלי סכרת סוג 2.

אי לכך – ובשל ההשפעה המהירה של התרופות הללו – הפרדיגמה הטיפולים כוללת כעת חסם ביתא ומעכבי 2SGLT בשלב הראשון, לאחריו ARNi ולאחריו חסם מינרלוקורטיקואידים – וכל זאת תוך 4 שבועות.

יש קשר דו-צדדי בין סכרת לNAFLD – מטופל שיש לו NAFLD, יותר קשה לאזן אותו מבחינה דליקמית בגלל עמידות כבדית לאינסולין. כמו כן – יש סיכון גבוה יותר לסיבוכים מיקרו-ומאקרו-ווסקולרים. מצד שני – מטופל עם NAFLD – שיש לו גם סכרת – נמצא בסיכון גבוה יותר להתקדמות לNASH, פיברוזיס, וHCC.

מצד שני – גם בשלבים מתקדמים יותר של המחלה, NASH מתקדם, פיברוזיס ואפילו שחמת מפוצה – יכול להיות שיפור במצב – עם ירידה משמעותית במשקל וגם עם חלק מהטיפולים החדשים.

פרופסור עופרי מוסנזון ופרופסור אבי קרסיק הציגו פוסטר של מחקר עולם אמיתי שבוצע בארץ שבו השתתפו מבוטחי קופח מכבי.
מחקר זה בחן את ההשפעה הכלייתית של אמפהגליפלוזין ספציפית (ומעכבי SGLT2 באופן כללי) מול מעכבי DPP4 בחולי סוכרת סוג 2 עם תפקוד כלייתי תקין (באנליזה זו ה-eGFR מעל 60 וה-UACR מתחת ל-30).

המחקר כלל מעל 10,000 מטופלים שטופלו באמפהגליפלוזין או במעכבי DPP4 ומשך המעקב החציוני בקב׳ ה-ITT היה כ-3 שנים. הגיל הממוצע היה 60, A1c ממוצע היה 7.9% ולכ-20% הייתה תחלואה cv ברקע.

טיפול במעכבי SGLT2 (אמפהגליפלוזין או דפהגליפלוזין) הראה מגמה ברורה בהפחתת הסיכון לתוצא הכלייתי המשולב (ירידה של מעל 40% ב-eGFR, או ESKD). כמו כן, טיפול באמפהגליפלוזין הראה הפחתה משמעותית סטטיסטית וקלינית (HR 0.8, p=0.026) בתוצא הכלייתי המשולב המורכב (ירידה של מעל 40% ב-eGFR או ESKD ותמותה כוללת)

NAFLD במטופלים עם סכרת
———————————
דובר – מאזן נוראלדין –

מעל 50% מהמטופלים עם סכרת סובלים גם מNAFLD, כאשר מבין אלה שעוברים ביופסיה, ל17% יש פיברוזיס מתקדם.

הגדרות –
NAFLD – Non-Alcoholic Fatty Liver Disease – כל הספקטרום.
שלב 1 – NAFL – Non-Alcoholic Fatty Liver – סטאטוזיס – אפשר להתווכח אם מדובר במחלה, לא כולם יתקדמו הלאה לשלבים הבאים. כ20% יתקדמו לשלב הבא.
שלב 2 – NASH – Non-Alcoholic Steato-Hepatitis – מתחילה להיות דלקת על רקע של השומן. הכבד מנסה לרפא את הבעיה – וצורת הריפוי היא צלקת – כלומר – פיברוזיס. שלב זו דורש ביופסיה.
שלב 3 – פיברוזיס – F2-F3 – בשלב זה הסיכון לתחלואה כבדית (שחמת, צורך בהשתלת כבד, תמותה כבדית) או תמותה מכל גורם – עולה. ניתן לאבחן גם באופן לא אינבזיבי.
שלב 4 – שחמת – F4.

חולים עם NAFLD למעשה מתים בעיקר מגורמים קרדיו-ווסקולרים. NAFLD היא חלק מהתסמונת המטבולית, ובמטופלים האלה צריך לטפל בסכרת, יתר ל"ד, דיסליפידמיה, השמנת יתר ועוד.

מי צריך סקרינינג?
1. סכרת סוג 2 או טרום סכרת
2. השמת יתר ו/או 2 גורמי סיכון קרדיו-מטבולים.
3. סטאטוזיס (בהדמיה) או ALT/AST מוגברים.

שלב ראשון – 4FIB
1. סיכון נמוך – ערך נמוך מ1.3 – סבירות נמוכה לF3-F4
2. סיכון בינוני – 1.3-2.67 – צריך להתקדם עם בדיקה אחרת –
– פיברוסקאן=אלסטוגרפיה – נותן תשובה כמה שומן יש (CAP) וכמה פיברוזיס (kPa).
## ערך נמוך מ8 – פיברוזיס מוקדם או ללא פיברוזיס
## ערך בין 8 ל12 – סיכון בינוני
## ערך של 12 ומעלה – נוכחות של פיברוזיס מתקדם
– ELF – בדיקת דם –
## ערך נמוך מ7.7 – פיברוזיס מוקדם או ללא פיברוזיס
## ערך בין 7.7 ל9.8 – סיכון בינוני
## ערך של 9.8 ומעלה – נוכחות של פיברוזיס מתקדם
– MRE – בדיקת MRI – יותר מדוייקת מפיברוסקאן ונותנת תוצאה ברורה של כימות הפיברוזיס. ניתן לשלב עם בדיקת MR- fat fraction – וכך לדעת גם בדיוק את כמות השומן.
3. סיכון גבוה – ערך גבוה מ2.67 – סבירות גבוהה לF3-F4

וכעת – אפשר לעשות החלטה טיפולית –
סיכון נמוך – שינוי אורח חיים – תזונה נכונה, פעילות גופנית ירידה במשקל.
סיכון בינוני עד גבוה – בנוסף לשינוי אורח חיים – גם אגוניסטים ל1GLP ופיוגליטזון.

מחקר ישראלי (של ד"ר גלעד טוויג וקבוצתו) – בעבודה שהוצגה בכנס ושמתפרסמת ב Diabetologia, הודגם הקשר בין עודף משקל והשמנה בקרב בני נוער עם הסיכון לפתח סוכרת מסוג 1 על בסיס שיתוף פעולה בין חיל הרפואה, משרד הבריאות וקופ"ח מכבי.
העבודה כללה מעקב אחר 1.5 מיליון בני נוער שעברו הערכה בלשכת הגיוס לרבות מדידת משקל וגובה ושנתוניהם הוצלבו עם רשם הסוכרת הלאומי. נצפו 777 מקרים של סוכרת מסוג בתקופת מעקב שהחלה מגיל 17 ונמשכה בממוצע כ 11 שנים. נמצא כי בקרב בני נוער עם השמנה הסיכון לפתח סוכרת מסוג 1 היה כפול לעומת אלו עם משקל אופטימלי (אחוזון משקל 5 עד 49), כאשר בקרב אלו עם עודף משקל הסיכון היה מוגבר ב 50%. התוצאות הללו נשארו עקביות בשורה של תת אנאליזות שנועדו להבטיח איבחון מתאים של סוכרת מסוג 1 (ולא מסוג 2).

מה יכול לעזור למטופלים עם אקנתוזיס ניגריקאנס?
המרצה, דרמטולוגית, מציעה טיפול באמוניום לקטאט או טיפול בהידרוקווינון למשך חודשיים (הפסקה של לפחות חודש ואז אפשר לחזור).

סכרת סוג 1 ואיס"ק לבלב אקסוקרינית –
———————————————–
במטופלים עם סכרת סוג 1 ישנה שכיחות לא מבוטלת של אלסטאז נמוך בצואה או ירידה בתפקוד אינזימי לבלב אקסוקרינים (בדיקות שכבר לא עושים בימינו). בסכרת סוג 1 ישנה אטרופיה של הלבלב – עם ירידה בנפח הלבלב ב50% מהמקרים בהדמיה ו40% מהמקרים באוטופסי.

ממצאים נוספים –
– טריפסינוגן נמוך כבר בהופעה של סכרת סוג 1 בהשוואה לקבוצת ביקורת.
– נפח הלבלב מופחת במטופלים עם סכרת סוג 1 – כבר בהופעת הסכרת.
– בפתלוגיה – הופעה של מעורבות של הלבלב האקסוקריני עם הסננה של תאי T, נויטרופילים ותאים דנדריטים.
– הופעת נוגדנים כנגד הלבלב האקסוקריני.
– לקרובים בסיכון (עם 2 נוגדנים ויותר) של אנשים עם סכרת סוג 1 – יש נפח לבלב נמוך יותר, וכן עמילאז וליפאז נמוכים יותר – אפילו לפני שהופיעה אצלם סכרת סוג 1.

לסיכום – אטרופיה של הלבלב האקסוקריני, איס"ק לבלב אקסוקרינית ודלקת קיימים במטופלים עם סכרת סוג 1, דבר המתחיל אפילו לפני הופעת הסכרת – מעלה שאלה לגבי הרכיב האקסוקריני של סכרת סוג 1.

פנקראטיטיס והתפתחות סכרת –
————————————–

סכרת הקשורה בלבלב אקסוקריני – סוג C3 – קשורה בפנקראטיטיס, CF, סרטן לבלב, ניתוחי לבלב ומחלות אקסוקריניות נוספות.

# במטופלים עם פנקראטיטיס כרוני – הסיכון להתפתחות סכרת סוג 2 מגיע עד 75-80% במהלך החיים. גם למטופלים אחרי פנקראטיטיס אקוטי – יש סיכון של 15% להתפתחות סכרת סוג 2 (אפילו אם מדובר בפנקראטיטיס שחלפה, לא נקרוטייזינג).

# למטופלים עם סכרת הקשורה בפנקראטיטיס כרוני יש סיכוי גבוה יותר שיצטרכו טיפול באינסולין.

# האם יכול להיות שפנקראטיטיס כרונית יכולה להיות קשורה בסכרת סוג 1?
מחקר שבדק ילדים עם פנקראטיטיס כרונית, מצב שיש סיכוי של 6% לסכרת, וסיכון גבוה יותר למחלות אוטו-אימוניות אחרות (מחלת תריס, IBD) עם OR של 3.64.
יתכן שמדובר בתהליך המערב ציטוקינים אינטרא-פנקראטים, איסכמיה ועקה חמצונית, הגורם ליצירת נאו-אפיטופים של תאי ביתא, התפתחות תגובה חיסונית ולאחריה סכרת סוג 1.

הרצאה על סוכרת ואסטאופורוזיס – הדובר מציג נתונים המראים שBMD ו-FRAX עושים underestimation לסיכוי לשברים. גם בנשים וגם בגברים.
הוא מציע אפשרות לסמן במחשבון של FRAX שיש למטופל הסוכרתי ראומטואיד ארתריטיס על מנת לקבל ערך קרוב יותר לסיכון האמיתי.

הסיכון לסכרת קשורת סטטינים
———————————–
דובר – דייויד פרייס

הירידה באירועים קרדיו-ווסקולרים מאג'ורים – ירידה של 22% בסיכון עם ירידת LDL של 38 מ"ג דצ"ל, ירידה של 34% עם הפחתת LDL ב58 מ"ג דצ"ל וירידה של 40% עם הפחתת LDL של 77 מ"ג דצ"ל.

החשש לעליה בהארעות סכרת חדשה תחת טיפול בסטטינים עלה לראשונה במחקר הג'ופיטר ב2008. מטא-אנליזה שבדקה את הסיכון לאחר מכן הראתה עליה של 11% בהשוואה לפלאסבו במחקרי הסטטינים הגדולים (RCT). במחקרים עם סטטינים פוטנטים (RCT) – עליה של 12%. במחקרים תצפיתיים – נצפתה עליה של 44%.

האם התצפית הזו אמיתית?
במחקרים גנטיים – נבדק פולימורפיזם של HMGCR. כאשר מחלקים את האוכלוסיה לרביעים – רואים שהרביע העליון (עם LDL הנמוך ביותר באוכלוסיה) – נמצא בסיכון נמוך יותר לאירועים CV. במקביל – הסיכון להופעת סכרת חדשה היה גבוה יותר ב7-8% ברביעים העליונים.
אם כן, מה המנגנון? לא באמת יודעים. השערות –
1. יש עליה ממש קטנה במשקל – לא בטוח שמשפיע.
2. עליה בעמידות לאינסולין (שריר/כבד)
3. ירידה בתפקוד תאי ביתא
4. עליה בביטוי LDL-R – הרציונל:
– סטטינים, מעכבי 9PCSK וגם אזטימיב – כולם מעלים כמות של LDL receptor.
– לאנשים עם FH – אשר להם יש מוטציות בLDL-R, PCSK9 או ApoB – עם LDL מאוד גבוה – יש סיכון נמוך יותר (בכ50%) לפתח סכרת!
– מחקרים גנטים באנשים עם חסר ב9PCSK הראו עליה מסויימת בסיכון לסכרת (29% עליה בסיכון עם LDL נמוך ב39 מ"ג/דצ"ל, 11% עליה בסיכון לסכרת עם LDL נמוך ב10 מ"ג/דצ"ל) , אולם המחקרים הקליניים (RCT) – FOURIER וODYSSEY לא הראו עליה דומה.
– מחקרים גנטים באנשים עם חסר בNPC1L1 (הטרנספורטר אותו חוסם אזטימיב) – הראו הליעה מסיבית בסיכון לסכרת – עם OR של 2.42 על LDL שנמוך ב39 מ"ג/דצ"ל, אולם מחקר הIMPROVE-IT לא הראה תוצאות דומות.

לסיכום, יש עליה אמיתית בסכרת סוג 2 חדשה עם טיפול בסטטינים, עם סיכון קצת יותר גבוה כאשר משתמשים בסטטינים פוטנטים יותר. המנגנון לדעתו, קשור גם בעליה בLDL-R, אולם עדין אין לכך מספיק הוכחות. בכל אופן – היעילות הקרדיו-ווסקולרית מוכחת וברורה – ויש הצדקה לטפל גם באנשים עם וגם באנשים בלי סכרת על פי האינדיקציות המקובלות.

מושב על סטיגמה של סוכרת ושל עודף משקל-
סטיגמה היא התנהגות שיפוטית כלפי תכונה או מאפיין. קיימת ברמה חברתית, אינטרפרסונלית ואינטראפרסונלית.
הסטיגמה של סוכרת היא של מחלה המושפעת מאורח חיים של החולה, שהיה ביכולתו למנוע אותה.
לעודף משקל חפיפה ניכרת מבחינת הסטיגמה , ואף יותר כיון שהיא נראית לעין.
סטיגמה העוברת internalisation למטופל גורמת לו להרגיש חסר ערך, אשמה, בושה, תיעוב עצמי.
Internalised stigma in obesity
היא פקטור של סטרס כרוני, המהווה גורם סיכון בלתי תלוי לעלייה של מדדי דלקת , HbA1C, אתרוסקלרוזיס, mi, סוכרת , יל״ד ואף תמותה.
הטמעת הסטיגמה הרחיקה מטופלים מהתנהגות לשינוי obesity, ולאו דווקא המריצה לשינוי.
לצד הסטיגמה קיימות גם אפליות-bias- אי קבלה לעבודה, אי קבלה לטיפול רפואי(bmi סף לקבלה לטיפול פוריות או ניתוח TKR).
יש לפעול ברמת חקיקה, תכנים הקיימים בתקשורת , קמפיינים לשינוי סטיגמה וברמת השיח הציבורי והאישי מול מטופלים אלה ( אדם עם סוכרת ולא ״סוכרתי״, class III obesity ולא morbid obesity , שיפור ערכי גלוקוז/hba1c ולא glucose control …).

מושב של סוכרת וקוגניציה לאורך החיים-
T1DM
בילדות – התבגרות מוקדמת יש התפתחות מוחית מואצת ודרישת גלוקוז מוחית מוגברת. זו גם תקופת הופעת T1DM.
היתה נטיה /העדפה להיות בצד ההיפר גליקמי בשל החשש מהיפו.
אולם – נצפו הטסטים קוגניטיביים ירידות קלות בIQ כפונקציה של היפרגליקמיה ו- וריאביליות של ערכי גלוקוז. בהדמיה נצפו גם לאורך ציר הזמן שינויים נוירואנטומיים בחומר הלבן והאפור, וירידה בקצב הגדילה.
דרך בדיקת fMRI הודגמה פעילות יתר של איזורים אקזקיוטיביים ודיכוי מוגבר של pcc-posterior cingulate cortex- מייחסים לצורך להפעלה קומפנסטורית בT1DM ( נדרשים לגייס יותר משאבים כדי לעמוד במשימה).
איזון גלוקוז הדוק יותר הראה שיפור בתפקודים אקזקיוטיביים, והתפתחות החומר האפור היתה יותר מתאימה להתפתחות תקינה.

בילדים עם T2DM
BMI מוגבר מקדים התפתחות של
T2DM
מחקר ABCD הראה מתאם הפוך בין BMI ובין נפח חומר אפור ובין white matter integrity, וכן לfluid memory, working memory , processing speed
גם ב- T2DM נצפו ירידות בנפח חומר אפור ושינויים במבנה חומר לבן.
נתונים שטרם פורסמו הדגימו בילדים עם T2DM T1DMרמות סרום מוגברות של מרקרים דוגמת
Neurofilamental light chain
Glial fibrillary acidic protein
pTAU 181
Beta b amyloid 1-42
שבאים בקורלציה לדגנרציה אקסונלית, נוירופתיה פריפרית, אלצהיימר.
המשמעות לטווח ארוך אינה ידועה

סטטינים במטופלים עם סכרת סוג 1 –
——————————————-
הדובר: נאביד סטאר

מטופלים עם סכרת סוג 1 ארוכת שנים, הם בסיכון לאשפוזים על רקע מחלות קרדיו-ווסקולריות, תמותה קרדיו-ווסקולרית, תמותה ממחלת לב איסכמית ותמותה מכל גורם.

בחישוב הסיכון המוגבר מול האוכלוסיה הכללית, הסיכון הקרדיו-ווסקולרי בגברים גבוה פי 3.4 לסכרת סוג 1 (פי 2.3 לסכרת סוג 2), ובנשים פי 5.6 לסכרת סוג 2 (פי 2.9 לסכרת סוג 2) – כאשר "מנקים" את כל גורמי הסיכון האחרים. כלומר יש משהו בסכרת סוג 1 שגורם למחלה המואצת – והגורם הזה הוא היפרגליקמיה.
היפרגליקמיה גורמת לסטרס חימצוני, שמשפיע דרך PKC, AGEs, הקסוזאמין ופוליאולים לגרימת נזק מיקרו-ווסקולרי, היפוקסיה רקמתית והאצת דלקת, שמובילים בהמשך לאיס"E לב, רטינופטיה/נוירופטיה/נפרופטיה ולASCVD.
חשוב להבין שמטופלים עם סכר סוג 1, גם בגילאים צעירים – סביב גיל ה40 – יש להם 3-4 עשורים של היפרגליקמיה – ולכן הנזק הוא כמובן נזק מצטבר שנגרם בשל חשיפה המשכית לגלוקוז גבוה. היפרגליקמיה היא אחד הגורמים שמאיץ את כניסת המונוציטים לדופן כלי הדם, ובמקביל מאיצה מודיפיקציה של LDL והפיכתו ליותר אטרוגני. זהו התפקיד של היפרקליקמיה בהתקדמות הפלאק הטרשתי.

LDL הוא הגורם העיקרי בתהליך הטרשתי, ולכן זהו היעד העיקרי לטיפול. ככל שהLDL עולה, הסיכון הקרדיו-ווסקולרי עולה. יש חשיבות לחשיפה ההמשכית לLDL גבוה. על כל ירידה של 39 ממול/ליטר בLDL, יש ירידה של 21% באירועים קרדיו-ווסקולרים. NNT הוא 20 עבור מניעה ראשונית ו10 עבור מניעה שניונית, עם סיכון של 1:2000 למיופטיה וסיכון של 1:100-200 לסכרת חדשה.

אז במי צריך לטפל בסטטינים?
# גיל מעל 50 – בכולם.
# גיל 40-50 – לטפל, אלא אם משך מחלה פחות מ5 שנים וגם אין גורמי סיכון CV נוספים.
# גיל 30-40 יחד עם אחד מהבאים:
1. משך סכרת מעל 20 שנה.
2. HbA1c מעל 9.
3. אלבומינוריה פרסיסטינטית או GFR נמוך מ60 מ"ל לדקה
4. PDR או נוירופטיה אוטונומית
5. עישון, יתר ל"ד מטופל, השמנה מרכזית, HDL נמוך עם TC מעל 190
6. היסטריה משפחתית של מחלת לב איסכמית מוקדמת (גיל פחות מ50)
# גיל 18-30 – אם יש אלבומינוריה פרסיסטנטית.

מה לעשות במידה ויש תופעות לוואי מסטטינים?
רוב הפעמים לא באמת מדובר במיופטיה הקשורה בסטטינים.
בכל אופן, כדאי להפסיק ולחזור לטיפול במינון נמוך, הדובר ממליץ על רוזובסטטין 5 מ"ג פעמיים-שלוש לשבוע, ולאחר מכן להעלות מינון בהדרגה. אפשר גם לנסות סטטין אחר.

מה לגבי אזטימיב?
מפחית סיכון כמניעה ראשונית, שניונית וגם שלישונית ככלל, ויותר במטופלים עם סכרת (!)

גם הסיכון לאיס"ק לב גבוה יותר במטופלים עם סכרת סוג 1 – כאשר בהם יש יותר HFrEF (בסכרת סוג 2 יש HFpEF דווקא).

Debate – האם השמנה היא היעד הראשוני בטיפול בסכרת סוג 2?

דובר ב – ג'פרי מכאניק – איזון HbA1c הוא היעד העיקרי!

משימה מבאסת… הוא בכלל חושב כמו דוברת א' והפסיד בהטלת מטבע ?

ישנה הרבה תחלואה שנלווית למעשה לדיסגליקמיה ארוכת שנים – הסיבוכים המיקרו- והמאקרו-ווסקולרים. אנחנו יודעים שאיזון גליקמי הדוק לאורך זמן יכול למנוע את הסיבוכים האלה.
הא מדגיש שיש קשר הדוק בין הסכרת, ההשמנה והסיכון הקרדיו-מטבולי – וצריך להתערב מוקדם – עדיף כמניעה ולא רק אחרי שמתפתחים סיבוכים.

במטופלים עם היפרגליקמיה קשה – זהו היעד. קודם כל להוריד את הסוכר. במיוחד במצבים אקוטים – כמו למשל לפני ניתוח כאשר יש תקופה קצרה להתאזן. אז אם נדייק – האיזון הגליקמי צריך להיות מתועדף על המשקל בחולים מסויימים! צריך להחליט מי המטופלים שעבורם המשקל הוא היעד – ומי אלה שבהם האיזון הגליקמי הוא היעד – כאשר חושבים על התפתחות הסיבוכים. גם יעד האיזון הגליקמי משתנה בהתאם למטופל, לגילו, למצבו הכללי ולמחלות הרקע וסיבוכי הסכרת.

מסקנותיו:
שליטה גליקמית טובה היא יעד מרכזי (אבל לא היעד היחיד, ולא מספיקה לכשעצמה) בטיפול בסכרת.
יש מספר יעדים ראשוניים נוספים – אדיפוזיטי, דיסגליקמיה וסיכון קרדיו-מטבולי.
ניתן לטפל בכל היעדים במקביל – ולא בצורה עוקבת.

בנימה אישית – לא צריך לבחור!

לדעתי במטופל סכרתי עם השמנה – קודם כל חשוב לבחור את התרופות הנכונות שיסייעו בירידה במשקל. אגוניסטים ל1GLP, מעכבי 2SGLT ואפילו מטפורמין מסייעים לירידה במשקל וכמובן גם לאיזון גליקמי. המתן שלהן יוריד במשקל – וגם "על הדרך" יאזן את הסוכר. אבל יש לבחירת התרופות משמעות נוספת.

צריך לזכור שלשילוב התרופות האלה יש אפקטים הרבה מעבר לשליטה גליקמית, והם למעשה משפרים גם תוצאים קרדיו-ווסקולרים (כולל MI, STROKE ותמותה קרדיו-ווסקולרית) כאשר הפחתת STROKE ייחודית לאגוניסטים ל1GLP, מפחיתים את התקדמות מחלת הכליה הסכרתית, משפרים את מצב הכבד השומני, מפחיתים אשפוזים ותמותה על רקע איס"ק לב (מעכבי 2SGLT), מורידים את רמת החומצה האורית (כסרוגאט קרדיו-ווסקולרי) וגאוט, ומשפרים את לחץ הדם וגם את פרופיל השומנים. בעצם – בתרופה לאיזון סוכר – נתנו גם הגנה מפני סיבוכים מיקרו- ומאקרו-ווסקולרים וגם ירידה במשקל – עם הפחתת סיבוכי השמנה נוספים.

כמובן – שלא נוותר על איזון גליקמי – ואם המטופל לא מאוזן כמו שצריך – נוסיף טיפול תרופתי מעבר לשלושת הנ"ל – עד שיהיה מאוזן. עם זאת – המציאות מוכיחה שרבים מהמטופלים שלנו יסתדרו היטב על השילוש הקדוש – במיוחד אם מקפידים (וחייבים להקפיד) גם על אורח חיים בריא – תזונה נכונה ופעילות גופנית – שהן למעשה הבסיס להכל.

Debate – האם השמנה היא היעד הראשוני בטיפול בסכרת סוג 2?

דוברת א – אילדיקו לונגביי – ירידה במשקל היא היעד העיקרי! השמנה או adiposity או adiposopathy – היא הדרייבר לסכרת ולסיבוכים נוספים ורבים.

ירידה במשקל משפרת איזון גליקמי. כמות הירידה במשקל ומשך הסכרת – משפיעים על התוצאה הסופית.
אבל יש לירידה במשקל עוד הרבה יתרונות: ממעקב אחר מטופלים עם סכרת סוג 2 שעברו ניתוח בריאטרי, אנו יודעים שתמותה מכל גורם, CAD, CKD, HF, AF ומחלה צרברו-ווסקולרית פוחתים משמעותית. בגדול שיפור בסיבוכים מיקרו ומאקרו-ווסקולרים. בנוסף – שיפור משמעותי באיכות החיים.

אז כמה צריך לרדת? ירידה במשקל של 10-15% – כבר יכולה ליצור רמיסיה של סכרת. איך?
# ניתוח בריאטרי הוא בהחלט אפשרות.
# סמגלוטייד (2 STEP) – אפשרות נהדרת, ירידה של 9.6% במשקל בתום 68 שבועות, עם אחרוזים גבוהים של המטופלים שיורדים מעל 10% וגם מעל 15% ממשקלם.
# טירזפטייד (1+3SURPASS ) – עם ירידה במשקל של 11% בתום 40 שבועות.
# קגריליניטייד+ סמאגלוטייד – ירידה של 17% אחרי 20 שבועות

חשוב מאוד לבחור את החולים המתאימים – אלה שבאמת צריכים לרדת במשקל בגלל פנוטיפ מטבולי מתאים – ולא רק בגלל BMI. במטופלים שבאמת סובלים מהשמנת יתר – צריך לטפל בהשמנה ללא קשר ליעד של HbA1c אלא לצורך של ירידה במשקל.

מתוך מושב שעוסק בדיון האם טיפול בהשמנה וקביעת היעדים לפי מצב ההשמנה – הוצג המידע (שפורסם גם בלנסט) על השילוב של cagrilinitide 2.4mg עם semaglutide 2.4mg שהביא לירידה של 17% במשקל תוך 20 שבועות.

אין ספק שאנחנו הולכים יותר ויותר לכיוון של רפואה מותאמת אישית בטיפול בהשמנה.

סשן על פערי בריאות ופעילות גופנית
1. האמריקאים משקיעים הון במחקרים על למה האוכ לא עושה פעילות גופנית
2 יש פערים בין קבוצות אוכלוסיה שונות (לא רלוונטי לאוכ ישראלית)
3. בדיון על נשים עם טייפ1 הוסבר שעיקר המחקרים היו על גברים צעירים ויש הבדל למשל בשימוש בשומן בנשים לעומת גלוקוז בגברים בזמן פעילות ולכן גברים נוטים יותר להיפו מצד שני הם גם אוכלים יותר פחמימות לפני בזמן ואחרי פעילות (נשים אוכלות פחות גם כי מטרת הפעילות היא ירידה במשקל)
4. הומלץ (למרות חסר במחקרים) על פעילות התנגדות בנשים בשל הנטייה של נשים עם טייפ1 להכנס למנופאוזה מוקדם יותר, לאבד יותר מסת שריר ולהיות יותר שבריריות לעומת נשים בלי טייפ1
5. המלצה מעניינת היתה לעשות קבוצות פעילות של חולי סוכרת יחד וככה יש להם פחות אי נוחות סביב התעסקות במשאבה ובסוכר במהלך הפעילות

מושב על פיזיולוגיה של אימון גופני:
MotrPAC
יוזמה ממומנת NIH החל מה-2017.
מטרתה – מיפוי שינויים מולקולריים המתרחשים ברקמות שונות, יצירת database ידידותי למשתמש ונגיש, ויצירת ״בנק״ דגימות רקמה למחקרים שונים.
נבדקו אוכלוסיות עכברים , זכרים ונקבות, במאמץ חד (30 דקות במאמץ 80% VO2MAX קבוע ) ולאחר מאמץ מתמשך, בעליה של עצימות-למשך 8 שבועות.
נלקחו דגימות מהחולדות בנקודות זמן שונות , ממגוון רקמות – שריר שלד, אדרנל, מעי, מח, מעי גס, לב, ריאות, כליה….
לא כל השינויים היו עקביים בזכרים ובנקבות.

אחוז שומן בגוף בזכרים ירד במתאמנים, ללא שינוי מובחן בנקבות. עלה בזכרים ובנקבות ללא אימון.
משקל בגוף בזכרים ירד במתאמנים, ללא שינוי בנקבות. עלה בזכרים ובנקבות ללא אימון.
VO2 MAX עלה גם בזכרים וגם בנקבות
נצפו שינויים בהרכב סיבי השריר , ותכולת גליקוגן בשריר עלתה גם זכרים וגם בנקבות.
בעכברים המבוגרים יותר – קצב התגובה לאימונים איטי יותר, אך נצפתה ירידה בשומן הגוף גם בנקבות.

מחקר פרטני יותר הציג שינויים רבים ברמת המיטוכונדריה לאימון. השינויים באו לידי ביטוי במגוון mitochondrial pathways , ובמגוון רקמות – אדרנל, מעי גס , שריר שלד (בשני המינים)

מחקר על לבלב ביוני (iLET bionic pancreas): משאבה חוטית שעובדת עם סנסור דקסקום 6G – מול טיפול סטנדרטי (משאבה – עם או בלי סנסור, בזל-בולוס עם או בלי סנסור, closed loop היברידי), למשך 13 שבועות.

חלק 2 – אינסולין אספרט מהיר –
————————————–
במחקר מקביל – השוו ל2 הקבוצות שתוארו קודם – קבוצה של 114 מטופלים עם אינסולין אספרט מהיר בתוך המערכת הביונית. אלה התוצאות:
# ירידה בHbA1c בקבוצה הביונית עם האינסולין המהיר – מ7.8 ל7.1, בקבוצה עם האינסולין הרגיל – מ7.6 ל7.1.
# אין הבדל למעשה בין שתי הקבוצות לאורך הזמן מבחינת הירידה בHbA1c.
# אין הבדל בין שתי הקבוצות מבחינת הירידה בגלוקוז הממוצע.
# עליה של 2% בTIR בקבוצת האינסולין המהיר, שנובע מTIR ביום ולא בלילה (שם דומה מאוד).
אירועי היפוגליקמיה קשה ל100 שנות חולה – 10.2 בקבוצת האינסולין המהיר לעומת 25.5 בקבוצה האינסולין הרגיל במערכת לעומת 14.2 בקבוצת הביקורת של טיפול סטנדרטי.
# 2 אירועים של DKA בקבוצת האינסולין המהיר – בגלל כשל טכני.

לסיכום, השימוש במערכת עם אספרט מהיר, לא נותנת הבדל גדול בהשוואה לאינסולין אספרט/ליזפרו רגילים. אין הבדל מבחינת HbA1c או גלוקוז ממוצע, יש 2% שיפור בTIR, עליה בפרופורציה של TIR מעל 70%.

חלק 3 – תוצאות נוספות –
——————————-
מבחינת חווית המשתמש:
# שיפור בdiabetes distress
# שיפור במידת הפחד מפני היפוגליקמיה
# שיפור בwell-being

לאחר תום המחקר – קבוצה המשיכה בלי CGM, כאשר המטופלים הזינו רמות גלוקוז על פי מדידות גלוקומטר, לפני ואחרי ארוחות ולפני השינה. בהשוואה לתקופת המחקר עם הCGM, הגלוקוז הממוצע עלה והTIR ירד – אולם שניהם היו דומים מאוד למצב לפני החיבור למערכת (כלומר לbaseline, בו למטופלים היה סנסור).
המסקנה – הלבלב הביוני יכול לתפקד בבטחה ליומיים (שנבדקו) עם הכנסת ערכים חיצונים – ללא CGM, עם ערכים דומים למה שהיה לפני הכניסה למחקר.

אם יש בעיה בלבלב הביוני והמערכת לא מתפקדת, ניתן להשתמש בבטחה בתוכנית שנקבעה על ידה בצורה לא אוטומטית, עד שהמערכת חוזרת לתפקד. האיזון יהיה פחות טוב מאשר עם מערכת מתפקדת, אבל דומה למה שהיה לפני ההתחברות למערכת.

נראה מבטיח!!!

זהו הדוח הסופי של מחקר האמפרייז בארה״ב. מדובר במחקר העולם האמיתי שהוצג בפוסטר. בהשוואה של מעל 115,000 מטופלי אמפהגליפלוזין לעומת 115,000 מטופלים במעכבי DPP4. שליש מהחולים היו עם מחלה CV מאובחנת ושני שליש היו ללא. התוצאות הראו ירידה משמעותית של 50% בסיכון ל-HHF, ירידה של 14% בסיכון ל-MI וירידה של 38% בסיכון לתמותה כוללת.

הצגה של Libre3 (מושב של Abbott)
להוריד לפני MRI.
חיישן קטן יותר. משדר ישירות לנייד ללא צורך בscanning אקטיבי.
החברה מציגה נתונים על מהירות החיבור – מהיר יותר מ Libre2.
30 שניות לעומת 2.5 דקות.
החברה מראה נתון לפיו הדיוק של libre3 גבוה יותר מDexcom6.
מה לגבי תוצאים קליניים-
מחקר REPLACE הראה ששימוש בLibre3 הוריד ב41% את הזמן שבו מטופלים היו בהיפו׳ לעומת קבוצת הביקורת.

מחקר הFLARE הדגים שהשימוש בליברה הפחית ימי אשפוז וימי מחלה (הערה אישית- אולי ייתן למעסיקים incentive לתמוך בבריאות העובדים הסוכרתיים!).

הדובר מציג סב-אנליזה של מחקר הDEVOTE שבה מראים את הקשר הפוטנציאלי בין TIR לMACE.

סכרת ומחלת כבד שומני –

דובר 4 – ג'י הורטון –

טיפולים עתידיים בכבד שומני –
צריך לחשוב על הטיפולים בשלבים השונים של התפתחות המחלה – הצטברות השומן, השלב הדלקתי, השלב הפיברוטי. מחקרים קלינים מהשנים האחרונים היו מאכזבים – שימוש במעכבי קספאז, אגוניסטים לFXR, אגוניסטים ל19FGF ועוד.

מחקרים בהתהוות כעת – 2 קבוצות בגדול –

תרופות שגורמות לרגישות לאינסולין בשל ירידה במשקל –
——————————————————————
ירידה במשקל עובדת! כיוון שגורמת לשיפור ברגישות לאינסולין – שיפור בסטאטוזיס, דלקת ופיברוזיס;
# מחקרים עם סמגלוטייד ל72 שבועות במינונים שונים – יש רזולוציה של NASH בלי החמרה של פיברוזיס, וגם שיפור בפיברוזיס בלי החמרה של NASH (הסתכלו על הנושא משני הכיוונים).
# מחקר אחר שהראה ירידה משמעותית במשקל עם טירזפטייד לעומת סמגלוטייד – הדובר אופטימי למצב הכבד השומני.

תרופות במטרתן הפחתת טריגליצרידים כבדיים –
——————————————————–
# עיכוב של 2DAGT – השלב האחרון בייצור טריגליצרידים, משפר סטאטוזיס כבדי. לא בטוח שמספיק כטיפול יחיד. התכשיר גרם לירידה ב1SREBP – יש לכך יתרון נוסף, הוא לא בטוח למה…
# מעכבי 1ACC – עבדו טוב מאוד בעכברים, אבל אנשים מייצרים פחות TG בכבד מעכברים. בכל זאת היה נראה מבטיח אחרי 28 ימים – הרבה פחות ייצור כבדי של שומן, אולם היתה עליה משמעותית ברמת TG בדם, בגלל ייצור מוגבר של VLDL כבדי.
# אגוניסטים לFXR – השפעות רבות מלבד על השומן הכבדי. חלק נכשלו, חלק עדין במחקר.
# אגוניסטים לטירואיד הורמון רצפטור ביתא – ממוקם בעיקר בכבד. מראה ירידה מבטיחה בשומן כבדי במחקרי פאזה 2.

השפעה של וריאנטים גנטים –
———————————-
יש ווריאנטים שונים שמשפיעים על הצטברות שומן כבדי. בין היתר, הזכיר את 3PNPLA, אשר גורם לכבד שומני – אולם אפילו בהומוזיגוטים לגן זה ניתן לראות את ההשפעה של הBMI – ככל שגבוה יותר – יש עליה רבה יותר בכמות השומן הכבדי (פר אותו גנוטיפ).

לסיכום – הרבה מחקרים עתידיים על pathways שונים. בסופו של דבר לדעתו יש תקווה, והעתיד הוא בעצם בשילובים של תרופות שיעבדו במנגנונים שונים.

הרצאה של לי קפלן על ההשמנה:

יש כעת 3 טיפולים ניתוחי בריאטרים השני סמגלווטייד וכעת הטריזפטייד ההסטוריה של טיפול בהשמנה הדור הראשון לא הראה יתרון רב הדור השני שכלל את הסקסנדה הראה יתרון אך לא מספיק וכעת הדור ה3 של בסמגלוטייד והטריזפטייד הראה קפיצה ביתרון הטיפולי היתרון שניתוחים בריאטרים הראו יתרון מטבולי זה בעוצמה של הירידה שהיתה איתם אבל החולים בחלקם פיתחו תתספיגה והחלו לפתח בעקבות זאת רעב ולכן עליה במשקל מס שנים לאחר הניתוח , סמגלווטיידמוריד במשקל יפה השאלה למה טריזפטייד גורם ליותר ירידה במשקל מהסמגלוטייד הטריזפטייד והסמגלוטייד נכנסים בפער בין האפקט של הטיפולים התרופתיים הקודמים לניתוחים הטריזפטייד כמה שהוא טוב עדין לא מושלם יש שינויים בתגובה בין בני-אדם שונים אבל 64% מהמקבלים טרספטייד יורידו 20% ממשקלם.

לי קפלן,: אנחנו לא יכולים לטפל בכולם מיד גם אמזון לא נבנתה ביום אחד אבל צריך לקחת את ההשמנה ברצינות

64% ממטופלי טרזפטייד מאבדים מעל 20% ממשקלם

סכרת ומחלת כבד שומני –

דובר ג – מחמד קוצ'אי –

מעכבי 2SGLT כטיפול במחלת הכבד השומני – הרבה מהמטופלים הסכרתיים שלנו סובלים גם מNASH שיכולה להתקדם לשחמת ותמותה כבדית, תמותה קרדיו-ווסקולרית, ומחלת כליה כרונית. לכן חשוב מאוד לטפל גם בה!

# האם מעכבי 2SGLT יכולים למנוע התפתחות NASH פיברוזיס?
בעכברים – יש מחקרים שהוכיחו הפחתה של התפחות סטאטוזיס, פיברוזיס, ואפילו HCC.
במחקר גדול (200,000 חולים) שהשווה משתמשים ב4DPP למעכבי 2SGLT – יש ירידה משמעותית בהתפתחות NAFLD במי שקיבל מעכבי 2SGLT.

# האם מעכבי 2SGLT יכולים להיות טיפול לNAFLD?
יש מחקרים המראים ירידה בשומן כבדי עם מעכבי 2SGLT, כמו כן ירידה באינזימי כבד – ALT, AST, ירידה ב6IL, ירידה בציטוקרטין 18, שיפור ברגישות כבדית לאינסולין (אך לא בשריר), עליה באדיפונקטין.

RCT מיפן שהשווה מטופלים עם NAFLD מוכח בביופסיה שטופלו באיפראגליפלוזין (מעכב 2SGLT שנמצא בשימוש ביפן) לעומת פלאסבו – הראה שיפור במצב הכבד השומני, כולל ballooning במטופלים שקבלו איפראגליפלוזין.
גם במחקר הEMPA-REG – ראו ירידה בALT, ללא קשר לירידה במקשל או לשיפור בHbA1c/.

# מה המנגנון?
1. מעכבי 2SGLT מפחיתים גלוקוז ורמות אינסולין, מפחיתים פקטורי טרנסקריפציה הגורמים בסופו של דבר להפחתה בליפוגנזה de novo.
2. מעכבי 2SGLT מעלים יחס גלוקגון/אינסולין – דבר שמגביר ביתא אוקסידציה בכבד, מעלה אצטיל קוA, שנכנס למעגל קרבס ומספק אנרגיה לתאי הכבד, גורם לייצור קטונים, וליותר גלוקונאוגנזה.
3. החשוב מכל – מעכבי 2SGLT מגבירים את התגובה ההיפוטלמית לאינסולין, בכך מפחיתים טונוס סימפטטי ומעלים טונוס פראסימפטטי – אלה מורידים שומן כבדי באופן ישיר.
לסיכום – מעכבי 2SGLT – תרופות מבטיחות לטיפול ומניעת כבד שומני!!!

טיפול משולב יכול לעזור לירידה טובה יותר במשקל לדוגמא טריזפטייד שעובד על glp1 gip
עדין אמנם בטריזפטייד לא מאושר להשמנה אבל התוצאות מהמחקרים נראו יתרון מתקרב לניתוחים בריאטרים

סכרת ומחלת כבד שומני –

דובר ב – פרננדו בריל –
פיוגליטזון כטיפול לכבד שומני –

הכבד השומני הוא חלק ממחלה רב מערכתית של זרימת FFA מוגברת לאיברים שונים, הכוללת לבלב שומני, שומן אפיקרדיאלי, פרי-ווסקולרי, שומן פרי-רנלי ועוד. גם רקמת השומן עצמה חולה – וכאן התפקיד של אינדוקציה של PPAR גאמא, שעוזרת לרקמת השומן להפוך בריאה יותר.

מטופלים עם סכרת/טרום סכרת וNASH שקבלו פיוגליטזון – היתה ירידה באינזימי כבד שנשמרה. כאשר עשו unmasking ונתנו לכולם פיוגליטזון – גם הקבוצה השניה (שהיתה פלאסבו) הורידה אינזימי כבד. ל50-60% מהחולים היה שיפור משמעותי בסטאטוזיס, וגם שיפור יפה של הפיברוזיס (לא יצא משמעותי סטטיסטית).

למה אנחנו לא אוהבים פיוגליטזון? למה אנחנו לא רושמים פיוגליטזון לחולים עם NASH אם זו תרופה על כך מתאימה? בגלל ההשפעות החוץ כבדיות שלו…

# מבחינה קרדיו-ווסקולרית – היה את המחקר הראשוני שהראה עליה באירועים קרדיו-ווסקולרים, אולם הFDA תיקן אזהרה זו אחרי מספר שנים. לאחרונה פורסמו מחקרים המוכיחים למעשה יעילות קרדיו-ווסקולרית באחוזים דומים למחקרי GLP1 וSGLT2.
# מבחינה כליתית – פיוגליטזיון גורם לקפילרי ליק, עם הופעת בצקת. מבחינת תוצאים כלייתיים ארוכי טווח – מפחית פרוטאינוריה.
# מבחינת תאי ביתא – משפר את תפקודם ודוחה התקדמות סכרת.
# עליה במשקל – של 3-4 ק"ג, אכן מתרחשת. אבל גם SU ואינסולין גורמים לעליה דומה במשקל… ואותם אנחנו כן רושמים (לפחות אינסולין) – אבל במקרה של פיוגליטזון – השומן הופך להיות בריא יותר מבחינה מטבולית.
# לגבי איס"ק לב – לא גורם לאיס"ק לב במישהו שאין לו. חושף איס"ק לב לא ידועה, או גורם להחמרות במי שהיה לו. למעשה איפול משפר את תפקוד המיוקרדיום.
# שברים – לא מתאים בחולים בסיכון גבוה. אבל בחולים בסיכון נמוך לשברים – אין עליה בשברים בהשוואה לפלאסבו.
# סרטן שלפוחית השתן – יש מספר מטא-אנליזות. 18/23 – שלילי. 5/23 – חיובי (ויש בהן בעיות לטענתו). קשה לומר מבחינתו אם באמת יש קשר. גם אם כן – יוצר מקרה מוות אחד נוסף על 100,000 מטופלים.

לסיכום – הדובר חושב שפיוגליטזון היא תרופה מצויינת לטיפול בכבד שומני, שאנו לא משתמשים בה מספיק מסיבות לא מוצדקות.

אמנם הכנס עוסק בסוכרת ו86% מהמטופלים עם טייפ2 מקבלים טיפול בסוכרת, אך יש לקרוא לטיפול בהשמנה – שם רק כ 2% מקבלים טיפול.

השמנה זה מחלה מערכתית אשר קשורה עם הרבה סיבוכים האם טיפול בהשמנה מטפל בכל הסיבוכים? האם זה לא הגיוני לטפל קודם בהשמנה ? טיפול בהשמנה מביא ליתרונות רבים כפי שראינו בסמגלוטייד במחקר עם הטרזפטייד 95.3 ,אחוז חולים עם פרדיאבטס שקיבלו טריזפטייד היגיון לרמות סוכר נורמליות תוך 72 שב לעומת 61אחוז בקבוצת הפלצבו.

טיפול משולב יכול לעזור לירידה טובה יותר במשקל לדוגמא טריזפטייד שעובד על glp1 gip.

עדין אמנם בטריזפטייד לא מאושר להשמנה אבל התוצאות מהמחקרים נראו יתרון מתקרב לניתוחים בריאטרים

סכרת ומחלת כבד שומני –

דובר א – קנט קוסי –

למטופלים סכרתיים יש אחוזים גבוהים יותר של כבד שומני בכל קטגורית BMI.

זרימה מוגברת של FFA לכבד גורמים לליפוטוקסיסיטי. אם מאטים את הפגיעה הזו – הדרכים שגורמות לדלקת בכבד ולפיברוזיס מופחתות. המטרה בסופו של דבר היא להמנע מהתפתחות או לתקן את הפיברוזיס שנוצר.

הכבד השומני קשור בעליה במשקל ובתזונה לא נכונה. ירידה במשקל – באמצעות ניתוח בריאטרי, תרופות, אורח חיים בריא – משפרים את מצבו. גם תרופות יכולות לשפר את מצבו – כדוגמאת פיוגליטזון.
סטאטוזיס לכשעצמו מעלה אחוזי תמותה קרדיול-ווסקולרית. כאשר יש גם פיברוזיס – התמותה עולה – שילוב של גורמים קרדיו-ווסקולרים וגורמים הקשורים לכבד שחמתי.

תהליך הפיברוזיס הוא תהליך פעיל ולא תמיד דיפוזי. יש החמרה ושיפור – מדובר בתהליך דינאמי.
אלסטוגרפיה=פיברוסקאן – בודקת שני דברים: : CAP- מידת השומן בכבד, וliver stiffness – מידת ההצטלקות בכבדית.
אינזימי כבד – מפספסים למעשה 75-80% מהחולים עם כבד שומני. באחד המחקרים שהוצג – 70% מהמטופלים הסכרתיים היו עם כבד שומני, כ20% עם פיברוזיס. במילים אחרות – אנחנו מפספסים המון המון מטופלים סכרתיים!
הדרך הטובה ביותר לאבחן פיברוזיס – MRE!!! רק מאוד יקר ולכן לא שולחים את המטופלים כשגרה.
לגבי US – בדיקה שנותנת תשובה איכותית, לא כמותית – ובנוסף – מראה כבד שומני אך לא טובה להערכת פיברוזיס.

לסיכום – כדאי מאוד לנסות לאבחן – אפשר להתחיל עם 4FIB ולהמשיך עם אלסטוגרפיה.
דווקא בסכרת יש כמה תרופות שיכולות לעזור – אגוניסטים ל1GLP – יש נתונים מאוד מבטיחים עם סמגלוטייד (בעיקר במינון המאושר להשמנה), פיוגליטזון, וגם מעכבי 2SGLT (אם כי הדיווחים אנקדוטלים בינתיים).

טירזפטייד הראה יעלות יחסית לפלצבו הן באיזון סוכרת (ירידה ב A1c) והן בירידה במשקל בכל זרועות הטיפול 5,10 ו 15 מ"ג לשבוע. 3.1 אחוז ירידה במשקל בפלצבו ועד 20.9 אחוז ל15 מ"ג לשבוע.

אחת מתופעות הלוואי הלא צפויות שדווחו היתה נשירת שיער.

טריזפטיידgip glp1 receptor agonist האפקט המטבולי שלו כי שלוב העבודה על שני הרצפטורים בצורה אדטיבית בכבד מעלה את הרגישות לאינסולין מוריד יצרת גלוקוז בכבד מוריד בצתברות שומנים בכבד.

במחקרים הsurpass בית ירידה בהמוגלובין המסוכרר ובמשקל מול פלצבו מול תרופות קומפטטוריות הירידה במשקל נמשכה גם שנתיים לאחר המחקר59 אחוז הורידו במשקל יותר מ15אחוז בחולי סכרת 2.

מחקר surmount1 קארל לרו: מחקר השמנה , ההשמנה היא מחלה, במחקר שעה מחקר השמנה לקחו טריזפטייד מול פלצבו. בחולים שמנים וקומורבידיות במינונים 5,10,15 מג 2538מטופלים עם bmiמעל 40 או מעל 27 עם יתר לחץ דם דיסליפדמיה osa או מחלה קרדיוסקלרית המחקר 72 שבועות בהורדת משקל מול פלצבו בכל אחד מהמינונים שינוי בפרופיל השומנים.

במחקר surmount1 היה הפלצבו יותר הפסקות מהתקופה הפעילה כנראה בגלל חוסר האפקטיביות של הפלצבו.
60 אחוז היו class 2 or 3 obesity..
לפחות שני שליש היו עם השמנה וקומורבידיות קרדיוסקולרי לפחות אחת
ירידה במשקל לאחר 72 שב הפלצבו ירדו2.4אחוז במשקחב15 מג 22.5אחוז ב10 מג 21 אחוז
התוצאות התחילו להראות לאחר 4 שב בלבד

בטריזפטייד 15 מג 97.2 אחוז הורידו במשקל.
כל 3 המנונים הראו ירידה במשקל15%ב5מג 19.5%ב10מג ו20.9%ב15מג

היתה עליה קלה האנזימים הפנקראס בקבוצת בטריזפטייד אבל נשאר בטווח הנורמלי.

כל הקבוצות של בטריזפטייד היה להן יתרון מול פלצבו טיפול בטריזפטייד בכל במינונים הראה שיפור מטבולי ויכול לעזור למטופלים בהשמנה

מושב בו מוצגות תוצאות מה- SURMOUNT-1 –

פרמקוקינטיקה של טירזפטייד – זמן מחצית חיים של כ5 ימים. ללא הבדל ברמות בפלזמה במטופלים עם הפרעה בת.כליה.

הGIP עובד ברמת הCNS, הלבלב, רקמת השומן וגם רקמת השריר.
מעניין לציין שGIP מוריד תחושת בחילה.
בSURPASS4 (מזכיר- מדובר במטופלים סוכרתיים) במתן טירזפטייד 15מג׳ הגיעו לפלאטו מבחינת משקל אחרי שנה והוא נמשך גם ב104 שבועות.
קארל לה רו מציג את מחקר ה SURMOUNT 1 –
המחקר כלל 2539 נבדקים ללא סוכרת ונמשך 72 שבועות.
4 זרועות – פלסבו, טירזפטייד 5,10,15מ״ג.

ד״ר שון וורטון מציג את את מאפייני הנבדקים –
74% השלימו את המחקר בזרוע הפלסבו לעומת כ84-85% בזרועות הטיפול.
בפלסבו ת״ל 2.6% לעומת כ6-7% בזרועות הטיפול.
גיל ממוצע כ-44 , כ67% נשים.
הBMI הממוצע 38, היקף מותן 114ס״מ, 40% טרום סוכרתיים.

32% מהמטופלים סבלו מיל״ד, דיסליפידמיה 29%, 17% חרדה/דיכאון, 7.1% כבד שומני (הערה שלי – נתון נמוך).
תוצאות הSURMOUNT1- ירידה קטגוריאלית במשקל –
מעל 90% הורידו 5% במשקל על 15מג.
63% הורידו 20% במשקל על מינון של 15מג.

אמנם כמעט כל הנבדקים הורידו במשקל אך כמו בתרופות AOM אחרות – יש וריאביליות גדולה בתגובה.
מה לגבי body composition?
נבדק ב160 נבדקים בDXA –
ירידה של 33.9% במסת שומן וירידה של 10.9% בlean mass בזרוע הטיפול.

מה לגבי a1c ?
הממוצע בכניסה למחקר 5.6% , קבוצת ה15מג ירדה ב0.51%.

שינוי בפרופיל השומנים- עליה של 7.9מג/דל בHDL וירידה של 6.9מג/דל בLDL. ירידה של 27% בטריגליצרידים.
36% מהמטופלים בטירזפטייד הורידו 25% או יותר במשקלם!

תופעות לוואי – בעיקר GI. כ31-33% סבלו מבחילות (הערה אישית- למרות האפקט נוגד הבחילה של הGIP שצויין קודם).

כמה הפסיקו את הטיפול בשל ת״ל GI ?
כ4.1-4.4% במטופלים ב10/15מ״ג.
תופעת לוואי (שחשובה למטופלים) – כ5% התלוננו על hairloss !
Injection site reaction 4.6-5.7%
יש לציין עליה באנזימי לבלב שנצפתה בכל קבוצות הטיפול (5/10/15 מג).

לצד זה לא הודגמו הבדלים משמעותיים מבחינת אבני מרה. בקבוצת הטיפול – כן נצפו יותר אירועי כולציסטיטיס לעומת הפלסבו.

השילוב של sglt2 עם acei על הכליה והשפעה הוסקולרית, שתי התרופות משפיעות על ההיפרפלטרציה בגלומרולוס עי הפחתת הלחץ התוך גלמרולרי במחקר קטן Between חולים סכרת סוג 1 קיבלו רמיפריל 10מג ואחר לחלקם נתנו אמפגליפוזין ולחלקם לא ואחרי מס' שבועות החליפו השילוב נראה הורדה של ההיפרפלטרציה ודיכוי של oxidative stress בכלי הדם האפקט המשולב של 2 התרופות היה מצטבר בתקופה שהמטופלים קיבלו את 2 התרופות לזכור שמדובר בחולי סכרת סוג 1

יש לציין שמחקרים קודמים המטופלים סכרת סוג 2 ראינו את האפקט המצטבר של שתי התרופות על בגלומרולוס והgfr מחקר זה מראה לנו גם בחולי סוכרת סוג 1.

הפסקת acei בחולים עם אי ספיקת כליות בgfr מתחת ל30 שנויה במחלוקת מחקר מהונג קונג בדק את הפסקת החסימה של מערכת רנין אנגיוטנזין בחולים שרמת הgfr שלהם ירדה מתחת ל30 התוצאות ראו יתרון בהמשך הטיפול בace בכל הMACE הגעה לesrd ואי ספיקת לב.אך לא הראו יתרון אך גם לא החמרה התמותה.
התוצאות: primery outcome ירידה במשקל לאחר 72 שב הפלצבו ירדו2.4אחוז במשקחב15 מג 22.5אחוז ב10 מג 21 אחוז.
התוצאות התחילו להראות לאחר 4 שב בלבד.

האפקט של טריזפטייד לעומת לנטוס בחולי סוכרת סוג 2 ממחקר הsupass-4. נבדק האפקט על אלבומינאוריה gfr במחקר בחולי הלנטוס היתה עליה של אלבומינאוריה לעומת ירידה המטופלים הטריזפטיד וזה היה בכל דרגות האלבומנאוריה גם בgfr היה יתרון בסוף המחקר לקבוצת הטרזפטייד לעומת הלנטוס גם פה האפקט נראה בכל דרגות האלבומנאוריה האפקט הזה היה גם בחולים שהשתמשו בsglt2 ואילו שלא קיבלוsglt2 הטריזפטיד הוריד את הסיכון composite kidney outcome ב40 אחוז

ההנחיות ליתר לד בחולי סוכרת ומחלת כליות Alfred K che. צריך לחשוב על טכניקת מדידת לחץ הדם ועל המטרה של לד צריך למדוד לד בצורה סטנדרטים לשבת בשקט עם רגלים על הקרקע ויד במנוחה על השולחן בחולי כליות כרוניים לחץ דם סיסטולי צריך להיות מתחת ל120 במחקר הספרינט האפקט של הורדת לחץ הדם היה על חולים בכל דרגה של ckd וגם מגיל מעל 75 במחקר הספרינט מטופלים עם מחלת כליות כרונית ברמת הסוכר מתחת ל100 בצום או פרסוכרתים מעל 100מג בצום הרוויחו מהורדת לחץ הדם בצורה אינטנסיבית במחקר האקורד שבו החולים היו סוכרתיים האפקט הקרדיוסקולר של הורדה אינטסיבית של לד בחולי ckd היה מטיב כלומר שהאפקט דומה בחולים סוכרתיים ולא בחולים עם מחלת כליות כרונית וגם בחולים מבוגרים מעל 75

האם יש מאפיינים של החולה הסכרתי שינבאו תגובה לטיפול התרופתי?
———————————————————————————
# לפי מחקר הDPP –
– מטופלים מעל גיל 60 הגיבו עוד יותר טוב לשינוי אורח החיים.
– מטפורמין היה יעיל יותר בגיל 24-44, BMI מעל 35, גלוקוז בצום מעל 110 ונשים שהיה להן GDM.
# לפי מחקר הADOPT – מטופלים עם סכרת סוג 2 חדשה קבלו מטפורמין, גליבוריד או רוזיגליטזון.
– רוזיגליטזון היה הטוב ביותר מבחינת צורך בתרופה נוספת לסכרת, מטפורמין שני, וגליבורייד שלישי.
– מתחת לגיל 50 – היתרון של רוזיגליטזון בלט יותר.
– לנשים – תגובה טובה יותר לרוזיגליטזון בהשוואה לגברים.
– BMI מעל 30, היקף מותן מעל 110 ס"מ – יתרון לרוזיגליטזון.

# שימוש במאגר מידע גדול מבריטניה – CPRD –
– גברים ללא השמנה – TZD מוריד HbA1c יותר מSU
– נשים עם השמנה – SU מוריד HbA1c יותר מTZD

# שימוש במאגר מידע גדול מבריטניה – CPRD + מחקר PRIBA – השוואה בין DPP4 לאגוניסטים ל1GLP –
– HOMA-IR BMI, וטריגליצרידים היו פרדיקטורים לתגובה פחות טובה לDPP4. BMI נמוך וTG נמוכים – הצלחה טובה יותר.
– לגבי טיפול באגוניסטים ל1GLP – אף אחד מהפרמטרים שנבדקו לא ניבא תגובה.

# תגובה למעכבי 2SGLT –
– חזקה יותר כאשר HbA1c גבוה יותר
– כאשר GFR יורד – השפעה פחות טובה על HbA1c, השפעה זהה בנוגע לירידה במשקל

# טיזר למחקר הGRADE – תוספת של תרופה קו שני למטרפורמין: SU, מעכב DPP4, אגוניסט ל1GLP או אינסולין בזלי. הפרטים יופיעו בפוסטרים…

סשן אסטרטגיות לטיפול באינסולין:
1. 1:10 אמריקאים חולה בסוכרת, כרבע משתמשים באינסולין, 38% מהם לא מגיעים ליעד a1c נמוך מ8
סיבה עיקרית-טיפול לא הדוק מספיק
2. שימוש בcgm- התייחסות בעיקר לtir מעל %70 ו-tbr נמוך מ4%
עיקר הטיפול בקבוצות מטופלים שלא מגיעים לאחוזים אלו- הפחתת אינסולין/ הפסקת תרופות סוחטות לבלב/ תוספת glp1
תדירות מעקב מומלצת- פעם בשבועיים עד הגעה ליעד
2. מחקר grade תוצאות ביניים בקבוצת תוספת אינסולין (כל המשתתפים עם מטפורמין וחולקו לקבוצות שונות עםתרופות שונות)
30% בלבד מהמשתתפים הגיעו ליעד a1c עד 7, רובם בקבוצת אינסולין
1.4% היפו חמור בשימוש באינסולין
13% עליה במשקל מעל10%
QOL דומה בכל הקבוצות
עובדה משעשעת- רק 30% מהמשתתים הסכימו לקחת אינסולין בנקודה במחקר שהיו אמורים להתחיל להזריק למרות שכולם חתמו בהתחלת המחקר שיסכימו.

3. Connected insulin pen- הציג שתי מערכות, שתיהן קשורות עם cgm
תוצאות נחמדות, לא שיפןר עצום באיזון אבל כן שיפור מסוים בהפחתת כמות הזרקות ששוכחים לתת ופחות אירועי היפו קשים.

מחקרים גנטים ואפידמיולוגים של שנים האחרונות, מאפיינים מספר קבוצות של סכרת.
זיהוי הקלאסר אליו שייף המטופל, יכול להכתיב את אסטרטגיית הטיפול ולצפות את התפתחות הסיבוכים העתידיים:

קלאסטר 1 – SAID – severe autoimmune diabetes, עם נוגדני GAD חיוביים. 6% מסך האוכלוסיה
מאפיינים: גיל מוקדם, ירידה משמעותית בהפרשת אינסולין, BMI נמוך יחסית, HbA1c גבוה באבחנה.
סיבוכים: רטינופטיה.
טיפול: אינסולין

קלאסטר 2 – SIDD – severe insulin-deficient diabetes, ללא נוגדנים.
מאפיינים: HbA1c גבוה באבחנה.
סיבוכים: רטינופטיה ונוירופטיה
טיפול: אינסולין. חשוב להציע טיפול אינטנסיבי מוקדם, למיעת סיבוכים
רמיסיה בעקבות נתוח בריאטרי: 10-30%

קלאסטר 3 – SIRD – severe insulin-resistant diabetes מלווה בהשמנת יתר.
סיבוכים: נפרופטיה, כבד שומני, אירועים קרדיו-ווסקולרים.
טיפול: לרוב מסתדרים בלי אינסולין, לשקול TZD
רמיסיה בעקבות נתוח בריאטרי: 80-90%

קלאסטר 4 – MOD – mild obesity-related diabetes
מאפיינים: BMI גבוה, ללא עמידות לאינסולין, התחלה מוקדמת
טיפול: אינסולין (מתקשה להסכים איתו)
רמיסיה בעקבות נתוח בריאטרי: 50-55%

קלאסטר 5 – MARD – mild age-related diabetes
סיבוכים: לא משהו בולט
טיפול: SU (גם כאן מתקשה להסכים איתו)

מסכים עם ההערה שלך לגבי קלאסטר 4. הטיפול צריך להיות כנראה בGLP1RA או במידה ויש התוויות מתאימות – בריאטריה.

המרצה מסכמת את המידע העדכני בנוגע למניעה ראשונית של תחלואה קרדיווסקולרית בסוכרתיים מבחינת נוגדי טסיות – מרבית הקווים המנחים העדכניים ממליצים על אספירין כמניעה ראשונית רק לקבוצה מצומצמת של מטופלים בני למעלה מ50-60 עם סוכרת וגורמי סיכון מרובים.

מטופלים ברפואה הראשונים עם סוכרת ויל״ד – מה חדש? מחקר הSTEP שהראה שיפור בתוצאים באיזון ל״ד לערכים בין 110-130ממ״כ SBP.

צריך להזכיר בהקשר זה את השונות הרבה בתוצאות בין מחקרים שונים. כך שזה כמובן מוסיף מידע אבל כנראה שמוקדם מלשנות את ההתנהלות הקלינית שלנו.

Glp1 but not sglt2 reduce risk of ischemic stroke

מחקר ISCHEMIA – בדק התערבות של רה-וסקולריזציה אל מול טיפול שמרני במטופלים עם מחלה קורונרית יציבה. כידוע גם ממחקרים קודמים – אין הבדל בין הגישות מבחינת תמותה.
בסב-אנליזה של מטופלים סוכרתיים אל מול כאלו ללא סוכרת-
לא היה הבדל בין הגישות מבחינת תמותה.
גם בכאלו עם מחלה רב-כלית לא נמצאו הבדלים.
יש לציין שקיימת עדות לירידה באירועי אוטם אך עליה באירועי אוטם משניים להתערבות.

התערבות בקרב מטופלים מאוד תסמיניים יכולה לשפר את איכות החיים.

סשן ממתיקים מלאכותיים:
1. אין הפעלת גמול במוח בצריכת ממתיקים כמו בצריכת גלוקוז
2. אין השפעה על הוצאה אנרגטית, רמת תיאבון או השפעה גליקמית
3. ממתיקים שונים משפיעים באופן שונה, מתחברים לרצפטורים שונים, זמן השפעה שונה, השפעה שונה על מיקרוביום וכו
4. יש קשר בין ממתיקים לbmi נמוך יותר
5. בכל העולם מסכימים שברמת צריכה הולמת אין בעיה בטיחותית
6. המרצה היה נהדר ולא הרגיש בנוח להמליץ על ממתיק מסוים

האם היפראינסולינמיה היא הפגם הראשוני בפתוגנזה של סכרת סוג 2, או שעמידות לאינסולין היא הפגם הראשוני?

דובר ב – סטיב קאן –

התחלת התפתחות סכרת סוג 2 היא עמידות לאינסולין/השמנה – ואם הגנים בתאי הביתא תקינים – תהיה היפראינסולינמיה קומפנסטורית. הבעיה היא כאשר יש בעיה בגנים עצמם – ואז אין הפרשה מספקת של אינסולין.

אנשים אחרי RYGB, ואנשים תחת LCD – יש שיפור ברגישות לאינסולין בכבד, שיפור ברגישות לאינסולין בשומן ובשריר, שיפור בהפרשת אינסולין ושיפור בשליטה גליקמית – אבל ההשפעה נעשית באופן שונה, כאשר מתייחסים להבדלים ברמות חומצות המרה, שינויים במיקרוביום, ורמת הBCAA.

במחקר הrise – שבדק רגישות לאינסולין בנוער לעומת מבוגרים: רמות הגלוקוז היו דומות בהעמסת סוכר, אולם רמות אינסולין וcpeptide גבוהות יותר בנוער (שאינו נוטה יותר לסכרת). לטענת הדובר – יש למעשה הבדל בחלק של uptake גלוקוז תלוי אינסולין לעומת החלק היחסי שאינו תלוי באינסולין במבוגרים לעומת הנוער.

בנוסף – מתן סומטוסטטין בהפריע להפרשת אינסולין – לא גרם למעשה לעמידות לאינסולין. לכן – שוב, עמידות לאינסולין מופיעה לפני היפראינסולינמיה.

המרצה קוראת לרופאים לבחון את הsocial determinants of health
(נושא מוכר ובתחומי העיסוק של רופאי המשפחה בשגרה) על מנת לבדוק למשל חוסר ביטחון תזונתי.
ישנם מרכיבים נוספים כדוגמת אוריינות רפואית, תמיכה חברתית במטופל ומעגלי התמיכה שעומדים לרשותו.

הערה אישית- אציין שיש מקום להתערבות ברמה החברתית והלאומית בכל הקשור לתזונה בריאה ובטחון תזונתי. הפוליטיקאים שלנו צריכים לדאוג לכך!

Comprehensive prevention:
A a1c
B blood pressure
C cholesterol
D depression

כעת מציינים את המידע שיש לגבי ירידה במשקל ומניעת סוכרת-
כידוע, סקסנדה מראה ירידה של 72% בהתפתחות סוכרת ב3 שנים, Qsymia מראה ירידה של 79% בשנתיים ואורליסטט 45% ב4 שנים.

האם היפראינסולינמיה היא הפגם הראשוני בפתוגנזה של סכרת סוג 2, או שעמידות לאינסולין היא הפגם הראשוני?

דובר א – ג'יימס ג'ונסון –

סכרת סוג 2 נגרמת בשל פגמים גנטיים וסביבתיים. אין גורם יחיד, זוהי מחלה מולטי-פקטורילית. כשחושבים על הפרעה בתפקוד תאי הביתא – בסוף המחלה יש חסר בהפרשת אינסולין, אבל בתחילתה – יש הפרשה עודפת של אינסולין בזלי למעשה, מעל הדרוש להומאוסטזיס של גלוקוז. אין הגדרה קלינית של היפראינסולינמיה, בגדול מתיחסים לשליש העליון של התגובה להעמסת גלוקוז.

# האם היפראינסולינמיה יכולה לגרום להשמנת יתר? כן. יש עדויות מאנשים ומעכברים.
באנשים – היפראינסולינמיה היא מוקדמת, ויכולה להתקיים גם באנשים בלי עמידות לאינסולין. יש לכך גם עדויות גנטיות. בעכברים – היפראינסולינמיה דרושה להתפתחות השמנת יתר-תלוית תזונה, דלקת סיסטמית, כבד שומני ולבלב שומני. כשמפחיתים רמות אינסולין (KO) – העכברים יורדים במשקל! כלומר – ההיפראינסולינמיה קשורה בהתפתחות ההשמנה.

# האם היפראינסולינמיה גורמת לעמידות לאינסולין? כן. הפחתת היפראינסולינמיה בעכברים – שיפרה רגישות לאינסולין.

# האם היפראינסולינמיה גורמת להפרעה בתפקוד תאי ביתא? כן.
היפראינסולינמיה גורמת לסטרס בER שמפריע להפרשת אינסולין תלוית גלוקוז. הפחתת היפראינסולינמיה משפרת למעשה הפרשת אינסולין בשלב האקוטי.
יותר מכך – רמיסיה של סכרת סוג 2 – ללא טיפול תרופתי – קשורה פעמים רבות בהפחתת היפראינסולינמיה – כמו במקרי ניתוח בריאטרי, דיאטה קטוגנית, VLCD – מחקר הDIRECT

חשוב לעודד את צריכת כל מורי המזון ולשמור על ההנאה מאוכל הכל מידתי.
ב-DPP היה כל ירידה של 1קג מוריד ב16 אחוז את הסיכוי להתפתחות סוכרת.
מטפורמין מוריד ב31אחוז את התפתחות הסוכרת

הנחיות ADA ל 2022 במטופלים עם טרום סוכרת עם עודף משקל והשמנה : ירידה במשקל לאורך זמן וטיפול בגורמי סיכום cv.

ע׳פ מחקר DPP ירידה של 1קג במשקל מפחית סיכון מעבר מטרום סוכרת לסוכרת ב 16% בחולים עם עודף משקל והשמנה.

תרופות להרזיה לירגלוטייד מפחיתה ב 72% מניעת סוכרת.
אורליסטט מפחיתה 46%.

חשיבות ענקית בדחייית התפתחות סוכרת לאורך שנים : פרוגנוזה גרועה יותר לחולים שמפתחים סוכרת בעשור ה 40 לחייהם ביחס לאלו בעשור ה 50 וכך הלאה

מעניין שלא מציינים טיפול תרופתי בהשמנה. אמנם מחוץ לscope שלהם אבל בהחלט קשור קשר הדוק ויש כמובן מידע בנושא.

מושב של הADA Standards of Care העוסק במניעה ודחיית סוכרת-
הוצגה מטהאנליזה על סוכרת הריונית שמראה עליה של 18% בסיכון להתפתחות טייפ2 לכל יחידת BMI.

שימוש בתכניות ההתערבות של הDPP באמצעים דיגיטליים קיימת ולמרות זאת רק 3% מהמבוגרים האמריקאיים הסובלים מסוכרת מופנים לתכניות אלו.

סשן מעולה על דילמות תזונתיות:
———————————–

1. כמה ארוחות וחטיפים כדאי לאכול ליום?
– אין באמת מחקר טוב בנושא. העצות שהמרצה נותנת – להתאים בהקשר של התרופות – למשל: מטפורמין עם ארוחות למניעת סימפטומי GI, כאשר נותנים אגוניסטים לGLP1 – ארוחות קטנות מסייעות בשיפור תופעות לוואי, וכמובן – ארוחות מסודרות עם אינסולין פרנדיאלי.
– אכילה מרובה – 3 ארוחות ו3 ארוחות ביניים – במיוחד כשמישהו לא רעב – יכולה לגרום לעליה במשקל ולהיפרגליקמיה. כנראה שלא כדאי להמליץ על זה בימינו…
– אכילת ארוחת בוקר גדולה יותר וארחת ערב קטנה (בהתאם) – משפר איזון גליקמי לאורך היום
– דילוג על ארוחת בוקר ואכילת ארוחת ערב גדולה ומאוחרת – מעלה סיכון קרדיו-ווסקולרי וקרדיומטבולי.
– לגבי צום לסירוגין – יש למעשה הרבה אופציות – גם מבחינת ימים וגם מבחינת שעות הצום.

2. מבחינת מאקרונוטריינטים – התוכנית התזונתית צריכה להיות מותאמת אישית. יש יתרונות וחסרונות לסוגי הדיאטה השונים, אבל מי שמתמיד למעשה כל זוג תזונה מתאימה – ים תיכוני, דל פחמימה, פליאו וכו'.

3. תגיות המזון – מאוד מבלבל. יש קושי בחישוב הסיבים מתוך הפחמימות (כמו כן יש סיבים מסיסים ולא מסיסים), ולהבין את סוג סוכר האלכוהול במזון.

4. ממתיקים מלאכותיים – נספגים אחרת, משפיעים אחרת על רמת הסוכר, מופרשים אחרת… לכן אי אפשר להצהיר עליהם הצהרות כקבוצה. לפעמים באותו מוצר יש שילוב של כמה ממתיקים מלאכותיים. ממטא-אנליזה (ולכל תוצאה כאן יש confounders רבים):
– אין השפעה משמעותית על BMI, אולי אפילו עליה קטנה…
– יש קשר לעליה בהארעות סכרת סוג 2, יתר ל"ד, תסמונת מטבולית ואירועים קרדיו-ווסקולרים. הגורם אולי טמון בשינויים במיקרו-ביום ובהפרעה בוויסות התאבון.
# אז מה להמליץ? הכי טוב לשתות מים… ולהחליף משקאות ממותקים/עם ממתיקים מלאכותיים בקפה/תה ללא המתקה.

5. האם דיאטה דלת פחמימות/קטוגנית בטוחה? בגדול בטוחה – ייצור קטונים בדיאטה זו נמוך בהרבה ממקרי קטואצידוזיס. הבעיה – התמדה לאורך זמן – רואים תוצאות מעולות בטווח של 3-6 חודשים, שנעשות פחות בולטות בין 6-12 חודשים, ולבסוף דומה מאוד לתזונה אחרת אחרי 12 חודשים.
מקרים מיוחדים:
– מבוגרים עם מחלה קרדיו-ווסקולרית ברקע? במקרה כזה חשוב לעקוב אחרי רמות LDL ולדיין עם החולה.
– סכרתיים המטופלים תרופתית? לשים לב עם SU ואינסולין – היפוגליקמיה. כמובן אסור בשילוב עם מעכבי SGLT2.
– מטופלים סכרתיים עם CKD? הפחד הוא מכמות חלבון גבוהה, אבל רוב המטופלים שמקפידים למעשה על דיאטה קטוגנית לא צורכים כמויות מאוד גבוהות של חלבון. אם נוטלים דיורטיקה – לוודא שיקבלו מספיק נתרן ואשלגן אשר מאבדים בשתן.
– בעיות עם תזונה זו – עצירות (יכולה להיות מאוד קשה), אבנים בכליות, בעיה בהקשר בריאות העצם, לא מתאימה לנשים בגיל הפוריות (לא ידוע מבחינת טרטגניות), השפעה לא טובה על המיקרוביום.

מושב על סוכרת טייפ 2 בנשים בהריון.
שכיחות טייפ 2 בנשים הריוניות עלתה והגיעה לזאת של טייפ 1.
נתונים מארה״ב מדברים על עליה של כפי 3-3.5 בשכיחות בעוד שנתונים מאירופה מראים עליה של כ100% (כתלות במדינה).
(הערה אישית- כתלות בשכיחות ההשמנה?)

הבעיה- עליה בתמותה פרינאטלית של פי 4 בטייפ 2 לעומת טייפ 1.

מחקר NPID כלל כ16,000 נשים בהריון. כמחציתן טייפ 1 ומחציתן טייפ 2.
אלו עם טייפ 2 סבלו כמובן מהשמנה בשכיחות גבוהה משמעותית.
טייפ 2 היו עם a1c ממוצע של 6.9 לעומת 7.6 בטייפ1.

מבחינת תוצאים:
לידה מוקדמת הופיעה בכ40% מהטייפ 2 לעומת כ20% מהטייפ1.
כמובן ששכיחות LGA היתה גבוהה משמעותית בטייפ2 (בעוד שSGA היה שכיח יותר בטייפ1).